Вазилип, 20 мг, таблетки №28, пачка картонная
Торговое название
Вазилип®
Международное непатентованное название
Симвастатин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочнойоболочкой, 10 мг, 20 мг или 40 мг
Состав
Однатаблеткасодержит
активное вещество -симвастатин 10 мг, 20 мг или 40 мг,
вспомогательные вещества:лактозымоногидрат, крахмал прежелатинированный, бутилгидроксианизол, кислота лимоннаябезводная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,
состав оболочки:гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль,титана диоксид (Е171)
Описание
Таблетки круглой формы со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, со скошенными краями с обеих сторон (для дозировок 10 мг и 20 мг).
Таблетки круглой формы со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, со скошенными краями с обеих сторон и риской на одной стороне (для дозировки 40 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно-сосудистая система.Липид-модифицирующие препараты.HMG-CoА- редуктазы ингибиторы, комбинации другие. Симвастатин
Код АТХ С10АА01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Симвастатин – это неактивный лактон, который легко гидролизируетсяin vivo до соответствующей бета-гидроксикислоты, мощного ингибитора HMG-CoА редуктазы. Главным образом гидролиз происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень медленная.
Фармакокинетические свойства препарата изучены у взрослых. Нет данных по фармакокинетике у детей и подростков.
Абсорбция. Симвастатин хорошо абсорбируется и подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. Метаболизм в печени зависит от скорости печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Содержание бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после перорального применения симвастатина составляет менее 5 % принятой дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1 – 2 часа после применения симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию.
Фармакокинетика разовой и многократных доз симвастатина свидетельствует об отсутствии кумуляции препарата после многократного применения.
Распределение.Симвастатин и его активный метаболит более чем на 95 % связываются с белками крови.
Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основные метаболиты симвастатина в плазме крови – бета-гидроксикислота и еще четыре активных метаболита. После перорального применения 14C меченного симвастатина, 13% препарата было выведено с мочой и 60 % – с калом в течение 96 часов. Количество выведенного с калом препарата включает эквивалентные количества препарата как абсорбированного и выведенного в желчь, так и неабсорбированного. После внутривенного введения бета-гидроксикислоты период полувыведения этого метаболита составляет около 1.9 часов. В среднем, только 0,3 % дозы, введенной внутривенно, выводится с мочой в виде ингибиторов.
Специальные группы населения
Полиморфизм SLCO1B1
Носители гена SLCO1B1 c.521T> C имеют более низкую активность OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита, симвастатиновой кислоты составляет 120% у гетерозиготных носителей (CT) аллеля C и 221% у носителей гомозигот (CC) по сравнению с пациентами, у которых наиболее распространенный генотип (TT); носители аллеля Cсоставляют 18% европейского населения. У пациентов с полиморфизмомSLCO1B1 существует риск увеличения воздействия симвастатиновой кислоты, что может привести к увеличению риска рабдомиолиза.
Фармакодинамика
После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей активной бета-гидроксикислоты, обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении HMG-CoА редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктаза). Этот фермент катализирует превращение HMG-CoА в мевалонат – начальная и контролирующая стадия биосинтеза холестерина.
Вазилип®снижает как нормальные, так и повышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Х-ЛПНП формируется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется, преимущественно, высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровней ЛПНП препаратом Вазилип®может включать как снижение концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению выработки и повышенному катаболизму Х-ЛПНП. Уровень аполипопротеина В также выраженно снижается в ходе лечения препаратом Вазилип®. Кроме того, Вазилип®умеренно повышает уровень Х-ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате таких изменений соотношение общего холестерина к Х-ЛПВП и соотношение Х-ЛПНП к Х-ЛПВП снижаются.
Показания к применению
- первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия (при неэффективности диеты или других немедикаментозных методов лечения)
- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гомоСГ)как дополнение к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов,или когда такие методы неэффективны
- профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (снижение показателя сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, а также при нормальных или повышенных уровнях холестерина – как дополнение при коррекции других факторов риска,или при применении других кардиопротекторных препаратов)
Способ применения и дозы
Рекомендуемые дозы препарата – от 5 до 80 мг в сутки, перорально, в виде разовой дозы вечером. Коррекцию дозы, если необходимо, следует делать с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг однократно в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.
Гиперхолестеринемия
Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения препаратом Вазилип®. Обычная начальная доза – 10 – 20 мг/сутки однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 20 – 40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости, коррекцию дозы следует проводить как указано выше.
Гомозиготная семейная холестеринемия (гомоСГ)
Рекомендованная доза препарата Вазилип®составляет 40 мг/сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только в тех случаях, когда ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят повышенный риск. У таких пациентов Вазилип®следует применять как дополнение к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. У пациентов, одновременно принимающих ломитапид и Вазилип®, суточная доза Вазилипа, не должна превышать 40 мг.
Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний
Обычная доза препарата Вазилип®составляет от 20 до 40 мг/сутки в виде разовой дозы (вечером) для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС с/без гиперлипидемии). Лечение препаратом может быть начато одновременно с диетой и физическими упражнениями. Коррекцию дозы, если необходимо, проводят как указано выше.
Сопутствующая терапия
Вазилип®эффективен в качестве монотерапии, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.
У пациентов, применяющих фибраты (за исключением гемфиброзила) или фенофибрат одновременно с препаратом Вазилип®, доза препарата Вазилип® не должна превышать 10 мг/сутки. У пациентов, применяющих амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиаземили продукты, содержащие элбасвир или гразопревир одновременно с препаратом Вазилип®, доза препарата Вазилип® не должна превышать 20 мг/сутки. У пациентов, принимающих амлодипин одновременно с препаратом Вазилип®, доза препарата Вазилип® не должна превышать 20 мг/сутки.
Дозировка при нарушении функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минуту) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.
Применение у пациентов пожилого возраста
Нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет)
Для детей и подростков (мальчики II стадия и выше по шкале Таннера и девушек, у которых менструальный цикл наступил как минимум 1 год назад, возраст – 10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная стартовая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Дети и подростки должны придерживаться стандартной холестеринснижающей диеты перед началом лечения симвастатином; диеты следует придерживаться на протяжении курса лечения симвастатином.
Диапазон рекомендованных доз – от 10 до 40 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза– 40 мг/сутки. Дозы должны подбираться индивидуально, в зависимости от рекомендованной цели терапии, указанной в рекомендациях по лечению детей. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.
Опыт применения препарата Вазилип®у детей препубертатного возраста ограничен.
Побочные действия
Частота возникновения отмечена как:очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10;нечасто ≥1/1,000, <1/100; редко ≥1/10,000, <1/1,000; очень редко <1/10,000; неизвестно – не может быть определено по имеющимся данным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
редко: анемия
Психические расстройства
очень редко: бессонница
неизвестно: депрессия
Нарушения со стороны нервной системы
редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия
очень редко: нарушение памяти
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
не известно: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
редко: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит
Гепатобилиарные расстройства
редко: гепатит/желтуха
очень редко: фатальная и не фатальная печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
редко: сыпь, зуд, алопеция
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее (см. раздел «Особые указания»), миалгии, мышечные судороги
не известно: тендинопатия, иногда осложненная разрывом; иммуно-опосредованный некротизирующая миопатия (IMNM)** *В клиническом исследовании миопатия обычно наблюдалась у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг /сут по сравнению с пациентами, получавшими симвастатин 20 мг/день
**Были очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризующийся: стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц, показывающая некротизирующая миопатия без значительного воспаления; улучшение с помощью иммунодепрессантов (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
не известно:эректильная дисфункция
Общие нарушения и нарушения в месте введения
редко: астения
Сообщалось о явном синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих особенностей: ангиодистрофия, волчано-подобный синдром, полимиалгия, ревматическая, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, ЭПР, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, промывка, одышка и недомогание.
Исследования
редко: увеличение сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы), повышенная щелочная фосфатаза; увеличение уровня креатинкиназы в сыворотке.
Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая симвастатин.
Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, путаница), связанные с применением статинов, в том числе симвастатина. Сообщения, как правило, не критические и обратимы при прекращении статинов, в течение различного времени с момента проявления симптома (от 1 дня до года) и прохождения симптома (в среднем 3 недели).
Сообщалось о следующих побочных явлениях с некоторыми статинами:
• нарушения сна, включая кошмары
• сексуальная дисфункция
• сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенные триглицериды, гипертония в анамнезе).
Педиатрическое население
Долгосрочные эффекты на физическое, интеллектуальное и половое созревание неизвестны. В настоящее время нет достаточных данных, доступных после одного года лечения.
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжить мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства.
Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через желтую карту или по контактам, указанным в конце инструкции.
Постмаркетинговые исследования
Были зафиксированы постмаркетинговые случаи нарушения когнитивного процесса (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статина. Данные когнитивные нарушения были отмечены для всех статинов. В целом, полученные данные не носили серьезного характера и были обратимыми после прекращения приема статина в течение различного времени с момента проявления симптома (от 1 дня до года) и прохождения симптома (в среднем 3 недели).
Лабораторные исследования
Сообщалось о повышении уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы и креатинкиназыв сыворотке крови.Нарушения функции печени были легкими и преходящими. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы сыворотки крови натощак при приеме статинов, включая Вазилип®.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому компоненту препарата
- заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в сыворотке крови неясной этиологии
- беременность и период лактации
- одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и препараты содержащие кобистат
- одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола
- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы
- у пациентов с HoFH, одновременное применение с ломитапидом в дозе > 40 мг симвастатина
- лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
- детский возраст до 10 лет
Лекарственные взаимодействия
Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.
Фармакодинамические взаимодействия.
Взаимодействия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут приводить к возникновению миопатии при их индивидуальном применении.
Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови.
Нет данных относительно других фибратов. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина в липид-модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки).
Влияние других препаратов на симвастатин
Взаимодействия, касающиеся ингибиторов CYP3A4.
Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P4503A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности HMG-CoА редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир) и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.
Противопоказаны комбинации с итраконазолом, вориконазолом кетоконазолом, позаконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, препаратами содержащими кобицистат так же как с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Если применение выше перечисленных препаратов является необходимым, применение симвастатина следует прекратить на период курса лечения. С осторожностью следует назначать симвастатин (особенно в высоких дозах) в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом.
Флуконазол
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола.
Циклоспорин
В связи с риском развития миопатии и рабдомиолиза совместное применение симвастатина и циклоспорина противопоказано. Механизм взаимодействия с циклоспорином не до конца изучен, однако известно, что циклоспорин приводит к увеличению AUC HMG-CoА редуктазы.
Даназол
Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.
Гемфиброзил
Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатина в 1,9 раза, возможно это связано с торможением глюкуронизации. Одновременное применение препарата Вазилип® с гемфиброзилом противопоказано.
Фузидовая кислота
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышенпри одновременномприменениифузидиевой кислоты системного действиясо статинами. Механизм этого взаимодействия (какфармакодинамикатак ифармакокинетика, или и то, и другое) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о некоторых смертельных исходах) у пациентов, получавших эту комбинацию.Одновременное применениеэтой комбинации может привести к увеличению концентрации плазмы обоих веществ. Если лечение фузидиевой кислотой необходимо, лечение симвастатиномследует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.
Амиодарон
Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином.Сообщалось о миопатии у 6% пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил: риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении верапамила наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, предположительно по причине ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих верапамил.
Дилтиазем: риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.
Амлодипин: пациенты, получающие лечениеамлодипином, и одновременнопринимающие симвастатин, имеют повышенный риск миопатии. В фармакокинетическом исследовании одновременное введение амлодипина приводило к 1,6-кратному увеличению воздействия симвастатиновойкислоты. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в день у пациентов, получающих сопутствующее ллечение амлодипином
Ломитапид: дозировка симвастатина не должна превышать 40 мг в день при совместном применении с ломитапидом у пациентов с наследственной гомозиготной гиперхолестеринемией (гомоСГ).
Умеренные ингибиторы CYP3A4: пациенты, принимающие другие лекарства, которые обладают умеренным ингибирующим действием на CYP3A4, одновременно с симвастатином, могут иметь повышенный риск миопатии (особенно при приеме высоких доз симвастатина).
Ингибиторы транспорта белка OATP1B1: симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Сопутствующее введение лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами транспортного белка OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме и увеличению риска миопатии.
Ингибиторы устойчивости к раку молочной железы (BCRP): сопутствующее введение лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами BCRP, включая продукты, содержащие элбасвир или гразопревир, может привести к увеличению концентрации симвастатина в плазме и увеличению риска миопатии.
Ниацин (никотиновая кислота): редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозах (≥1 г/сутки). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении разовой дозы никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением (в дозе 2 г) и симвастатина в дозе 20 мг наблюдалось умеренное повышение AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также показателя Сmaxсимвастатиновой кислоты в плазме крови.
В ходе исследований установлено, что у лиц китайской национальности при применении симвастатина в дозе 40 мг и никотиновой кислоты/ларопипранта в дозе 2000 мг/40 мг, частота возникновения миопатии выше, чем в общей популяции.
Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок содержит компоненты, ингибирующие CYP3A4, что может приводить к повышению в плазме крови уровня лекарственных средств, в метаболизме которых участвует CYP3A4. Влияние при обычном потреблении (один стакан 250 мл в день) минимальное (ингибирующая активность HMG-CoА редуктазы повышается на 13%) и не имеет клинической значимости. Однако в связи с тем, что большие объемы значительно увеличивают ингибиторную активность HMG-CoА редуктазы, грейпфрутовый сок необходимо исключить из рациона во время лечения симвастатином.
Колхицин: сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с нарушениями функции почек. Рекомендовано часто проводить клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов.
Рифампицин: поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным.Показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты был снижен на 93 % при одновременном применении рифампицина.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов
Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450 3A4.
Антикоагулянты для перорального применения: у здоровых людей и у пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сутки умеренно усиливал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в международном нормализированном отношении (МНО), повышалось по сравнению с исходным показателем в 1,7-1,8 раз у здоровых людейи 2,6-3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином и часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить анализ на протромбиновый индекс. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Умеренные ингибиторы CYP3A4: пациенты, принимающие другие лекарства, обладающие умеренным ингибирующимдействиемна CYP3A4 одновременно с симвастатином, особенно ввысоких дозах, могут иметь повышенный риск развития миопатии.
Ингибиторы транспортногобелка OATP1B1: симвастатиноваякислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами транспортного белка OATP1B1 может привести к повышению концентрации в плазме крови симвастатиновой кислоты и повышенномурискуразвития миопатии.
Особые указания
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы HMG-CoА редуктазы, иногда приводит к возникновению миопатии, которая проявляется как боль, чувствительность или слабость в мышцах, сопровождающиеся повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии, а также очень редко сообщалось о фатальном исходе. Риск возникновения миопатии повышается при повышении уровней ингибирующей активности HMG-CoА редуктазы в плазме крови.
Как и при применении других ингибиторов HMG-CoА редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым. У пациентовс инфарктом миокарда в анамнезе,получавших симвастатинв дозе 80 мг/сутки (средний период последующего наблюдения – 6,7 лет), частота возникновения миопатии составляла приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02% у пациентов, применявших 20 мг/сутки. Около половины случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота случаев миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 %.
У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения Х-ЛПНП. Поэтому препарат Вазилип® в дозе 80 мг следует применять только у пациентов с высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых не достигнут необходимый эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальный риск. У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами.
Рекомендуется использовать самую низкую необходимую дозировку симвастатина для представителейазиатских национальностей.
Сниженная функция транспортных белков
Сниженная функция пептидных белков транспорта OATP может увеличить системное воздействие симвастатиновойкислоты и увеличить риск миопатии и рабдомиолиза.Сниженная функция может возникать в результате ингибирования взаимодействующими лекарственными средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, которые являются носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C.
Пациенты, несущие аллель гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующий менее активный белок OATP1B1, имеют повышенное системное воздействие симвастатиновойкислоты и повышенный риск миопатии. Риск миопатии, связанной с высокой дозой симвастатина (80 мг), составляет около 1% в целом, без генетического тестирования. Основываясь на результатах исследования ПОИСКА,у носителейаллелейгомозиготы C (также называемые CC), принимавшие дозу 80 мг, риск развитиямиопатиив течение одного года составляет15%, тогда как риск у носителей гетерозиготных аллель С(СТ) составляет 1,5%. Соответствующий риск составляет 0,3% у пациентов, имеющихнаиболее распространенный генотип (ТТ). Там, где это возможно, генотипирование присутствия аллеля C следует рассматривать как часть оценки риска для здоровья до назначения симвастатинав дозе 80 мг для отдельных пациентов и, нужноизбегать назначения высоких доз у пациентов, у которыхобнаружены носителигенотипа CC. Однако отсутствие этого гена при генотипировании не исключает возможности миопатии.
Определение креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КК значительно повышены по сравнению с исходным (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением
Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином, или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно сообщать о возникновении боли, болезненности или слабости в мышцах.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. Для того чтобы установить референтные исходные значения, уровень КК следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:
- пожилой возраст (≥ 65 лет)
- женщины
- нарушение функции почек
- неконтролированный гипотиреоз
- врожденная мышечная патология в личном или семейном анамнезе
- в анамнезе – мышечная токсичность при применении статинов или фибратов
- злоупотребление алкоголем
В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью. Если исходные уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.
Во время лечения
Если у пациента возникает боль в мышцах, мышечная слабость или спазмы в период лечения статинами, следует проверить уровни КК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы сильно выражены и приводят к ежедневному дискомфорту, даже если уровни КК менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата. При подозрении миопатии любой другой этиологии, лечение следует прекратить.
Были очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенной сывороточной креатинкиназой, которая сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.
Если симптомы и уровни КК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением.
Чаще миопатия наблюдается у пациентов, получающих дозу 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни КК, поскольку это может помочь обнаружить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.
Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства и при возникновении какого-либо серьезного медицинского или хирургического состояния.
Меры для предотвращения риска развития миопатии вызванной взаимодействием лекарственных препаратов
Совместное назначение симвастатина с потенциальными ингибиторамиCYP3A4 рецепторов (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и препараты содержащие кобистат) противопоказано вследствие увеличения рискамиопатии/рабдомиолиза.
Так же данный риск значительно увеличивается при совместном назначении определенных дозировок симвастатина с фибратами (кроме фенофибрата)амиодароном, верапамилом, дилтиаземом и ломитапидом.
Следовательно, в отношении ингибиторов CYP3A4 использование симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано. Если лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (средства, которые увеличивают AUC примерно в 5 раз или больше) неизбежно, терапия симвастатином должна быть приостановлена (также как и использование альтернативного статина) в течение курса лечения. Кроме того, следует проявлять осторожность при объединении симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.
Использование симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Из-за повышенного риска миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в день у пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, за исключением фенофибрата. Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибрата с симвастатином, так как любой из них может вызвать миопатию при раздельном приеме.
Симвастатин является субстратом транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP-breast cancer resistance protein) |
Сопутствующее введение продуктов, которые являются ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир), может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме и повышенному риску миопатии; поэтому регулирование дозы симвастатина следует рассматривать в зависимости от предписанной дозы. Совместное введение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось; однако доза симвастатина не должна превышать 20 мг в день у пациентов, получающих сопутствующие лекарства, с продуктами, содержащими элбасвир или гразопревир.
Так же вследствие увеличения данного риска у пациентов, получающих курс лечения препаратами с умеренным действием на рецепторы CYP3A4, дозировка симвастатина должна быть откорректирована.
Несколько случаев миопатии/рабдомиолиза было зафиксировано при совместном назначение ингибиторов HMG-CoА редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозировках (≥ 1 г/сутки). Каждый из данных препаратов в отдельности так же может быть причиной миопатии/ рабдомиолиза.
Подтвержденоотсутствие дополнительного терапевтического эффекта от применения липид-модифицирующих дозировок ниацина (≥ 1 г/день) как с симвастатином в дозировке 40 мг/сутки, так и с комбинацией с эзетимибом в дозировке 10 мг. При необходимости комбинированной терапии симвастатина с ниацином необходимо взвесить соотношение риска и пользы от данной терапии. В первые месяцы комбинированной терапии необходимо контролировать появление таких симптомов, как мышечная боль или слабость, особенно при увеличении дозировок препаратов.
Подтвержденболее высокий риск развития миопатии у китайцев (1,24%) по сравнению с не-китайцами (0,24%) при совместном применении симвастатина с липид-модифицирующими дозировками (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Не рекомендуется назначать симвастатин совместно с липид-модифицирующими дозировками (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) и другим представителям азиатских национальностей.
Влияние на функции печени
Наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) унескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин. Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.
Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, по клиническим показаниям, в ходе лечения. У пациентов, которым планируется повышение дозы до 80 мг, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии – периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни трансаминаз в сыворотке крови; у таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто. Если уровни трансаминаз продолжают повышаться, в частности – в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, и являются стойкими, симвастатин следует отменить.
Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. В случае серьезных поражений печени, сопровождающихся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, прием препарата следует прекратить.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем.
Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях уровней трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала применения симвастатина, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.
Следует помнить, что уровни АЛТ могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение АЛТ и КК может указывать на развитие миопатии.
В постмаркетинговый период получены данные о случаях тяжелой и фатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. В связи с этим в случае появления симптомов поражения печени, таких как гипербилирубинемия или желтуха, в период лечения препаратом Вазилип®необходимо срочно прекратить прием препарата до выяснения причины поражения печени. До выяснения причин печеночной недостаточности возобновлять прием препарата Вазилип®нельзя.
Интерстициальное заболевание легких
О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить.
Снижение функции транспортных белков
Снижение функции печеночныхтранспортных белков OATP (organic anion-transporting polypeptide)может привести к увеличениюсистемноговоздействиясимвастатиновойкислоты и риска развитиямиопатии и рабдомиолиза. Снижение этойфункции может происходить в результате ингибированияв результатевзаимодействиянекоторых лекарственных средств (например, циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C. Пациенты, несущие аллельныйген SLCO1B1 (c.521T> C) для менее активного белка OATP1B1 имеют повышенноесистемноевоздействие симвастатиновойкислоты и повышенный риск развития миопатии. Риск высокой дозы (80 мг) симвастатина, связанныйс миопатией,в целом около 1%, без генетического тестирования.Результатыисследования SEARCH показали, что у носителейгомозиготногоC аллеля(также называемогоCC), получавших дозу80 мг риск миопатии в течение одного годасоставляет 15%, в то время как риск уносителей гетерозиготногоC аллеля (CT) -1,5%. Соответствующий риск у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет0,3% (см.раздел«Фармакокинетика»). Там, где возможно, генотипирование на наличие аллеля C следует рассматривать как часть оценки пользы и риска до назначения симвастатина в дозе 80 мг для отдельных пациентов, так и во избежание высоких доз у обнаруженных носителейгенотипа СС. Тем не менее, отсутствие этого гена при генотипированиине исключает, что миопатия может иметь место.
Меры по снижению риска миопатии, вызванной лекарственными взаимодействиями
Симвастатин не должен назначаться одновременнос фузидиевой кислотой. Были сообщения о рабдомиолизе(включая некоторых погибших) у пациентов, получавщих эту комбинацию.У пациентов, укоторых системноеиспользование фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидиевой кислотой. Пациентудолжнобыть рекомендовано немедленно обратиться к врачу, если испытывает какие-либо симптомы мышечнойслабости, боли или болезненной чувствительности. Терапия статинами может быть повторно введена через семь дней после последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительноесистемное использованиефузидиевойкислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного введения симвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Комбинированное применение симвастатина в дозах выше, чем 20 мг в день с амиодароном, амлодипином, верапамиломили дилтиаземомследует избегать. У пациентов с HoFH, при комбинированном применении симвастатина в дозах выше, чем 40 мг в день с ломитапидомследует избегать.
Пациенты, принимающие другие лекарства,обладающие умеренным ингибирующимдействиемна CYP3A4 одновременно с симвастатином, особенно более высокиедозысимвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. Когда совместное применениесимвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 раза), корректировка дозы симвастатина может оказаться необходимым. Для некоторых умеренных ингибиторовCYP3A4,например дилтиазем, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина.
Аципимокс структурно схожс ниацином. Хотя аципимокс не был изучен, риск токсических эффектов, связанных с мышечными могут быть похожи на ниацин.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс,повышают уровеньглюкозы в крови, и у некоторых пациентов, подвергающихся высокому риску диабета в будущем, может привести к гипергликемии, где формальное лечение диабета является целесообразным. Этот риск, однако, перевешивается снижением сосудистого риска со статинами и, следовательно, не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском (глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенныйуровень триглицеридов, гипертония) должны контролироватьсякак клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.
Беременность и период лактации
Вазилип® противопоказан во время беременности и в период лактации. Безопасность применения симвастатина у беременных женщин не известна т.к. не проводилось контролируемых клинических исследований. Есть сообщения о возникновении врожденных аномалий при внутриутробном воздействия ингибиторов HMG-CoА -редуктазы. Хотя нет доказательств того, что количество врожденных аномалий возрастает при применении Вазилипаили HMG-CoА редуктазы, лечение беременных препаратом Вазилип® может уменьшить уровень мевалоната, который является предшественником холестерина, у плода. Атеросклероз является хроническим процессом. Прекращение терапии гиполипидемическими лекарственными препаратами во время беременности имеет небольшое влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. Лечение Вазилипомдолжно быть приостановлено при диагностировании беременности у женщин, которые пытаются забеременеть, или подозревают наличие беременности.
Нет данных по выделению симвастатина или его метаболитов с грудным молоком. Вследствие того, что лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко и вызывать тяжелые побочные реакции, женщинам рекомендуется прекратить прием Вазилипапри грудном вскармливании.
Применение у детей
Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет
Установлено, что у детей в возрасте 10-17 лет (мальчики подросткового возраста, II стадия Таннера и девушки у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад) с диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемияпри применении симвастатина в дозах до 40 мг, профиль побочных реакций был, в целом, аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо.При этом не выявлено влияния на рост или половое созревание мальчиков и девушек подросткового возраста, а также какого-либо влияния на длительность менструального цикла у девушек. Девушек подросткового возраста следует проконсультировать относительно применения эффективных методов контрацепции во время лечения симвастатином. У пациентов в возрасте младше 18 лет эффективность и безопасность препарата при курсе лечения более 48 дней не изучались, а отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.
Применение у детей в возрасте до 10 лет
Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек до наступления менархе.
Специальная информация о некоторых компонентах
Вазилип®содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять автотранспортом или движущимися механизмами
Вазилип® не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и механизмами следует принимать во внимание, что в постмаркетинговый период редко сообщалось о возникновении головокружения.
Передозировка
До настоящего времени сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. У всех пациентов наступило выздоровление без осложнений. Специфического лечения при передозировке нет. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Форма выпуска и упаковка
По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/полиэтиленовой/поливинилдихлоридной (PVC/PE/PVDC) и фольги алюминиевой.
По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить воригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Саудалық атауы
Вазилип®
Халықаралық патенттелмеген атауы
Симвастатин
Дәрілік түрі
Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 10 мг, 20 мг немесе 40 мг.
Құрамы
Бір таблетканың құрамында
белсенді зат - 10 мг, 20 мг немесе 40 мг симвастатин,
қосымша заттар: лактозамоногидраты, желатинделген крахмал, бутилгидроксианизол, сусыз лимон қышқылы, аскорбин қышқылы, жүгері крахмалы, микрокристалды целлюлоза, магний стеараты,
қабықтың құрамы: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титанның қостотығы (Е171)
Сипаттамасы
Ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті сәл дөңес дөңгелек пішінді, екі жақ бетінің жиегі кертілген таблеткалар (10 мг және 20 мг дозалары үшін).
Ақ немесе ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті сәл дөңес дөңгелек пішінді, екі жақ бетінің жиегі кертілген және бір жақ бетінде сызығы бар таблеткалар (40 мг доза үшін).
Фармакотерапиялық тобы
Жүрек-қантамыр жүйесі. Липид-модификациялайтын препараттар. HMG-CoA-редуктаза тежегіштері, басқа біріктірілімдер. Симвастатин
АТХ коды С10АА01
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Симвастатин – белсенді емес лактон, ол тиісінше бета-гидроксиқышқылға, HMG-CoА редуктазаның күшті тежегішіне дейін in vivo гидролизденеді. Негізінен гидролизбауырда жүреді; адамның қан плазмасындағы гидролиз жылдамдығы өте баяу.
Препараттың фармакокинетикалық қасиеттері ересектерде зерттелген. Балалар мен жасөспірімдерде фармакокинетикасына қатысты деректер жоқ.
Сіңуі. Симвастатин жақсы сіңеді және бауыр арқылы алғаш өткенде экстенсивті метаболизмге ұшырайды. Бауырдағы метаболизмі бауырдағы қан ағынына байланысты. Белсенді түрінің әсер ететін негізгі орны бауыр болып табылады. Симвастатинді пероральді қолданудан кейін жүйелік қан ағынындағы бета-гидроксиқышқылдың мөлшері қабылданған дозаның 5%-дан азын құрайды. Қан плазмасында белсенді тежегіштер ең жоғары концентрациясына симвастатинді қабылдағаннан кейін шамамен 1 – 2сағаттан соң жетеді. Бір мезгілде тамақ ішу сіңуіне ықпалын тигізбейді.
Симвастатиннің бір реттік және көп реттік дозаларының фармакокинетикасы көп реттік қолданудан кейін препараттың жиналып қалмайтындығын айғақтайды.
Таралуы. Симвастатин және оның белсенді метаболиті қан ақуыздарымен 95%-дан көбірек байланысады.
Шығарылуы. Симвастатин CYP3A4 субстраты болып табылады. Қан плазмасындағы симвастатиннің негізгі метаболиттері – бета-гидроксиқышқыл және тағы белсенді төрт метаболиті. 14C таңбаланған симвастатинді пероральді қолданудан кейін препараттың 13%-ы несеппен және 60%-ы нәжіспен 96 сағат ішінде шығарылады. Препараттың нәжіспен бірге шығарылған мөлшері сіңген және сіңбей өтке шығарылған препараттың баламалы мөлшерін қамтиды. Бета-гидроксиқышқылды вена ішіне енгізгеннен кейін осы метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі 1.9 сағатқа жуықты құрайды. Вена ішіне енгізілген дозаның орта есеппен 0.3%-ы ғана несеппен бірге тежегіштер түрінде шығарылады.
Тұрғындардың арнайы топтары
Полиморфизм SLCO1B1
SLCO1B1 c.521T> C ген тасымалдаушыларында OATP1B1 белсенділігі төменірек болады. Генотип (TT) таралуы көбірек пациенттермен салыстырғанда симвастатин қышқылының негізгі белсенді метаболитінің орташа экспозициясы (AUC) C аллелінің гетерозиготты тасымалдаушыларында (CT) 120%-ды және гомозиготты (CC) тасымалдаушыларында 221% құрайды; C аллелінің тасымалдаушылары еуропа тұрғындарының 18% құрайды. Полиморфизмі SLCO1B1 пациенттерде симвастатин қышқылының әсері ұлғаюы қаупі бар, бұл рабдомиолиз қаупі артуына әкелуі мүмкін.
Фармакодинамикасы
Ішке қабылдағаннан кейін белсенді емес лактон болып табылатын симвастатин бауырда гидролизге ұшырап, HMG-CoА редуктазаға (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктаза) қатысты белсенділігін тежеуі жоғары болатын тиісті белсенді бета-гидроксиқышқыл түзеді. Бұл фермент HMG-CoА -ның мевалонатқа айналуын катализдейді – холестерин биосинтезінің бастапқы және бақыланатын сатысы.
Вазилип® тығыздығы төмен липопротеиндер холестеринінің (ТТЛП-Х) қалыпты да, сонымен қатар жоғарылаған концентрациясын да төмендетеді. ТТЛП-Х тығыздығы өте төмен липопротеиннен (ТӨТЛП) түзіледі және көбіне ТТЛП жоғары аффинді рецепторларымен катаболизденеді. ТТЛП деңгейінің Вазилип®препаратымен төмендеуінің механизмі ТӨТЛП холестеринінің (ТӨТЛП-Х) төмендеуін, сонымен қатар ТТЛП рецепторларының индукциясын да қамтуы мүмкін, ол ТТЛП-Х өндірілуінің төмендеуіне және катаболизмінің жоғарылауына әкеледі. В аполипопротеин деңгейі де Вазилип®препаратымен емдеу барысында айқын төмендейді. Бұдан басқа, Вазилип® ТТЛП-Х деңгейін орташа арттырады және қан плазмасындағы триглицеридтер деңгейін төмендетеді. Осындай өзгерулердің нәтижесінде жалпы холестериннің ТТЛП-Х-ге арақатынасы және ТТЛП-Х-нің ТЖЛП-Х-ге арақатынасы төмендейді.
Қолданылуы
- алғашқы гиперхолестеринемияда немесе аралас дислипидемияда (диета немесе дәрі-дәрмектік емес басқа емдеу әдістері тиімсіз болғанда)
- гомозиготалы отбасылықгиперхолестеринемияда (гомоСГ) диетаға және липидтердің деңгейін төмендетуге бағытталған басқа емдеу әдістеріне қосымша ретінде, немесе басқа әдістер тиімді болмағанда
- жүрек-қантамырлар ауруының профилактикасында (айқын атеросклероздық жүрек-қантамыр аурулары немесе қант диабеті бар пациенттерде жүрек-қантамырдан өлім немесе аурушаңдық көрсеткіштерін төмендетуде, сондай-ақ холестерин деңгейлері қалыпты немесе жоғары болғанда – басқа қауіп факторларын төмендетуде, немесе басқа кардиопротекторлы препараттарды қолданған кезде қосымша ретінде)
Қолдану тәсілі және дозалары
Препараттың ұсынылатын дозалары – тәулігіне 5-тен 80 мг дейін,пероральді түрде, бір реттік доза түрінде кешке. Дозаны түзетуді, егер қажет болса, кем дегенде 4 апта аралықпен, тәулігіне бір рет, кешке қабылданатын ең жоғары тәуліктік 80 мг дозаға жеткенге дейін жасаған жөн. 80 мг доза ауыр гиперхолестеринемиясы бар және жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан асқынулардың даму қаупі жоғары пациенттерге аз дозаларда қолданған кезде қажетті нәтижелерге қол жетпейтін, сондай-ақ күтілетін артықшылықтары потенциалды қаупінен асып кететін жағдайда ғана ұсынылады.
Гиперхолестеринемия
Пациентке стандартты холестеринді төмендететін диета тағайындаған жөн, олВазилип® препаратымен емдеудің бүкіл курсы ішінде сақталуы тиіс. Әдеттегі бастапқы доза – тәулігіне бір рет, кешке 10 – 20 мг. ТТЛП холестерині деңгейін едәуір (45 %-дан көбірекке) төмендету қажет болатын пациенттер үшін бастапқы доза тәулігіне бір рет кешке қабылданатын 20 – 40 мг құрауы мүмкін. Қажет болған жағдайда дозаны түзетуді жоғарыда көрсетілгендей етіп жүргізген жөн.
Гомозиготалы отбасылық холестеринемия (гомоОГ)
Вазилип®препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне кешке қабылданатын 40 мг құрайды. 80 мг доза осындай дозадағы препаратты қолданудан күтілетін артықшылықтар оның жоғары қаупінен басым болған жағдайларда ғана ұсынылады. Мұндай пациенттерде Вазилип® препаратын липидтердің деңгейлерін төмендету үшін басқа емдеу әдістеріне (мысалы, ТТЛП аферезі) қосымша ретінде немесе егер осындай емдеу әдістері қолжетімді болмаса, қолданған жөн. Ломитапидті және Вазилип®препаратын бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде Вазилиптің тәуліктік дозасы 40 мг-ден аспауы тиіс.
Жүрек-қантамыр ауруларының алдын алу
Жүректің ишемиялық ауруының (гиперлипидемиялы/онсыз ЖИА) даму қаупі жоғары болатын пациенттер үшін Вазилип®препаратының әдеттегі дозасы (кешкіге) бір реттік доза түрінде тәулігіне 20-дан 40 мг-ге дейінді құрайды. Препаратпен емдеу диетамен және дене жаттығуларымен бір мезгілде басталуы мүмкін. Дозаны түзетуді, егер қажет болса, жоғарыда көрсетілгендей етіп жүргізеді.
Қатар жүргізілетін ем
Вазилип®препараты монотерапия ретінде, сондай-ақ өт қышқылдарының секвестранттарымен біріктірілімінде тиімді. Препаратты өт қышқылдарыныңсеквестранттарын қабылдаудан бұрын 2 сағаттан кешіктірмей немесе қабылдағаннан кейін кем дегенде 4 сағаттан соң қолдану керек.
Фибраттарды (гемфиброзилді қоспағанда) немесе фенофибратты Вазилип®препаратымен бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерде Вазилип®препаратының дозасы тәулігіне 10 мг-ден аспауы тиіс. Амиодаронды, амлодипин, верапамил, дилтиазем немесе құрамында элбасвир немесе гразопревир бар өнімдерді Вазилип® препаратымен бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерде Вазилип®препаратының дозасы тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс. Амлодипинді Вазилип®препаратымен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде Вазилип®препаратының дозасы тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс.
Бүйрек функциясы бұзылған кездегі дозасы
Бүйрек функциясының ауырлығы орташа бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажеттілігі жоқ.
Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар (креатинин клиренсі минутына< 30 мл) пациенттерде препаратты тәулігіне 10 мг-ден аспайтын дозада қолдану жөніндегі мәселені мұқият қарастырған жөн және, егер мұндай доза қажет деп есептелсе, сақтықпен қолдану керек.
Егде жастағы пациенттерде қолдану
Дозаны түзету қажеттілігі жоқ.
Балалар мен жасөспірімдерде (10-17 жастағы) қолдану
Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар балалар мен жасөспірімдер үшін (Таннер шкаласы бойынша ер балаларда ІІ саты және одан жоғары, және етеккір оралымы ең кемінде 1 жыл бұрын басталған, 10-17 жастағы қыз балаларда) ұсынылатын әдеттегі старттық доза тәулігіне 1 рет кешке қабылданатын 10 мг құрайды. Балалар мен жасөспірімдер симвастатинмен емдеуді бастар алдында холестеринді төмендететін стандартты диетаны ұстануы тиіс; диетаны симвастатинмен емдеу курсы бойы ұстанғаны жөн.
Ұсынылатын дозалау ауқымы – тәулігіне 10-нан 40 мг-ге дейін; ұсынылатын ең жоғары доза – тәулігіне 40 мг. Доза балаларды емдеу жөніндегі нұсқауларда көрсетілген емдеудің ұсынылған мақсатына байланысты, жекелей таңдап алынуы тиіс. Дозаны түзетуді 4 апта немесе одан көбірек аралықпен жүргізген жөн.
Вазилип®препаратын препубертатты жастағы балаларға қолдану тәжірибесі шектеулі.
Жағымсыз әсерлері
Пайда болу жиілігі былайша белгіленген:өте жиі ≥1/10; жиі ≥1/100, <1/10; жиі емес ≥1/1,000, <1/100; сирек ≥1/10,000, <1/1,000; өте сирек <1/10,000; белгісіз – қолда бар деректермен анықтау мүмкін емес.
Қан және лимфа жүйесі тарапынанбұзылулар
сирек: анемия
Психикалық бұзылыстар
- өте сирек: ұйқысыздық
белгісіз: депрессия
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар
сирек: бас ауруы, парестезия, бас айналуы, шеткері нейропатия
өте сирек: естре сақтаудың бұзылуы
Тыныс алу, кеуде қуысы және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар
белгісіз: өкпенің интерстициальді ауруы («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз)
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар
сирек: іш қатуы, іштің ауыруы, метеоризм, диспепсия, диарея, жүрек айнуы, құсу, панкреатит
Гепатобилиарлық бұзылыстар
сирек: гепатит/сарғаю
өте сирек: фатальді және фатальді емес бауыр жеткіліксіздігі
Тері мен теріасты шелі бұзылулары
сирек: бөртпе, қышыну, алопеция
Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар
сирек: миопатия* (миозитті қоса), жедел бүйрек жеткіліксіздігі бар немесе онсыз рабдомиолиз («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз), миалгия, бұлшықет құрысулары
белгісіз: тендинопатия, кейде жыртылумен асқынған; иммунитетке байланысты болатын некроздаушы миопатия (IMNM)**
*Клиникалық зерттеулерде миопатия әдетте күніне 20 мг симвастатин алған пациенттермен салыстырғанда тәулігіне 80 мг дозада симвастатин алған пациенттерде бақыланды.
**Кейбір статиндермен ем кезінде немесе емнен кейін иммунитетке байланысты болатын некроздаушы миопатия (IMNM), аутоиммундық миопатия туралы өте сирек мәлімдемелер болды.
IMNM клиникалық сипаттамасы: статиндермен ем тоқтатылуына қарамастан сақтала беретін тұрақты проксимальді бұлшықет әлсіздігі мен сарысудағы креатинкиназа құрамы жоғарылауы; елеулі қабынусыз некроздаушы миопатияны көрсететін бұлшықет биопсиясы; иммунодепрессанттар көмегімен жақсару («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).
Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт бездері тарапынан бұзылулар
белгісіз: эректильді дисфункция
Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі бұзылулар
сирек: астения
Аса жоғары сезімталдықтың айқын синдромы туралы хабарланған, оған келесі ерекшеліктердің кейбірі жатады: ангиодистрофия, жегіге ұқсас синдром, полимиалгия, ревматизмдік, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, ЭПР, артрит және артралгия, есекжем, жарыққа сезімталдық, қызба, шаю, ентігу және дімкәстік.
Зерттеулер
сирек: сарысулық трансаминаза (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, γ-глутамилтранспептидаза) артуы, сілтілік фосфатаза жоғарылауы; сарысудағы креатинкиназа деңгейінің ұлғаюы.
Симвастатинді қоса, ашқарында статиндерді қабылдағанда қан сарысуындағы глюкозаның және HbA1c деңгейінің артқаны туралы хабарланды.
Статиндерді, оның ішінде симвастатин қолдануға байланысты (мысалы, жадының жойылуы, ұмытшақтық, амнезия, есте сақтау бұзылуы, шатасу) когнитивтік бұзылулар туралы сирек постмаркетингтік хабарламалар бар.
Статиндерді тоқтатқанда, симптом білінген сәттен бастап (1 күннен жылға дейін) және симптомдары болып өтуі (орташа 3 апта) әртүрлі уақыт ішінде әдетте хабарламалар қатер шегінде емес және қайтымды.
Кейбір статиндермен болатын келесі жағымсыз құбылыстар туралы хабарланды:
• ұйқының бұзылуы, түнгі қорқыныштарды қоса
• сексуальдік дисфункция
• қант диабеті: жиілігі қауіп факторларының болуына немесе болмауына тәуелді (ашқарында қандағы глюкоза деңгейі ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, триглицеридтердің жоғары болуы, анамнезде гипертония).
Педиатриялық тұрғындар
Дене тұрқы қалпының, интеллектуалдық жағынан және жыныстық жетілуіне ұзақ мерзімді әсері белгісіз. Қазіргі уақытта бір жыл емнен кейінгі қолжетімді жеткілікті деректері жоқ.
Болжамды жағымсыз реакциялары туралы есептер
Дәрілік зат тіркелгеннен кейінгі жағымсыз реакциялары туралы хабарламалар маңызды. Ол дәрілік заттың пайда/қаупінің теңгеріміне мониторингты жалғастыруға мүмкіндік береді.
Денсаулық сақтау саласының мамандарына болжанған кез келген жағымсыз реакциялары туралы сары карта немесе нұсқаулық соңында көрсетілген байланыс деректері бойынша хабарлау ұсынылады.
Постмаркетингтік зерттеулер
Статинді пайдаланумен байланысты когнитивті үдерістің постмаркетингтік жағдайлары (мысалы, жадының жоғалуы, ұмытшақтық, амнезия, жадының бұзылуы, сананың шатасуы) тіркелді. Осы когнитивтік бұзылулар барлық статиндерде білінді. Жалпы, алынған деректер күрделі сипатта болған жоқ және статиндерді қабылдауды тоқтатқаннан кейін, симптомдар көрініс берген (1 күннен жылға дейін) және симптомдар өткен (орта есеппен 3 апта) сәттен бастап, әртүрлі уақыт ішінде қайтымды болды.
Зертханалық зерттеулер
Қан сарысуында трансаминаза, сілтілік фосфатаза, гаммаглютамилтранспептидаза және креатинкиназа деңгейлерінің жоғарылағаны жөнінде мәлімделді. Бауыр функциясының бұзылулары жеңіл және өткінші болды.Вазилип® препаратын қоса, статиндерді қабылдаған кезде HbA1c және қан сарысуындағы глюкоза деңгейлерінің жоғарылағаны жөнінде мәлімделді.
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық
- белсенді фазадағы бауыр ауруы немесе қан сарысуында трансаминазаның этиологиясы анық емес тұрақты жоғарылауы
- жүктілік және лактация кезеңі
- CYP3A4 күшті тежегіштерін (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, АИТВ-протеаза тежегіштері (мысалы, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон және құрамындакобистатбар препараттар сияқты) бір мезгілде қолдану
- гемфиброзилды, циклоспоринді немесе даназолды бір мезгілде қолдану
- тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактозамальабсорбциясы
- HoFH бар пациенттерде дозасы > 40 мг симвастатин болатын ломитапидпен бір мезгілде қолдану
- тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp-лактазаферментінің тапшылығы немесе глюкоза-галактозамальабсорбциясы бар адамдар
- 10 жасқа дейінгі балалар
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Өзара әрекеттесулерін білуге зерттеулер ересек пациенттердің қатысуымен ғана жүргізілді.
Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері.
Липидтердің деңгейін төмендететін, жекелей қолданғанда миопатияның пайда болуына әкелуі мүмкін препараттармен өзара әрекеттесулері.
Фибраттармен бір мезгілде қолданған кезде, рабдомиолизді қоса, миопатияның пайда болу қаупі жоғарылайды. Бұдан басқа, гемфиброзилмен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу болады, ол қан плазмасында симвастатин деңгейінің жоғарылауына әкеледі.
Басқа фибраттарға қатысты деректер жоқ. Миопатияның/рабдомиолиздің сирек жағдайлары липид-модификациялайтын дозаларда (тәулігіне≥ 1 г)симвастатинді және ниацинді бір мезгілде қолданумен байланысты.
Басқа препараттардың симвастатинге ықпалы
CYP3A4 тежегіштеріне қатысты өзара әрекеттесулер.
Симвастатин P450 3A4 цитохромының субстраты болып табылады. P450 3A4 цитохромының күшті тежегіштері симвастатинмен емдеу кезінде қан плазмасында HMG-CoА редуктазаның белсенділігін тежейтін концентрацияларды арттыру арқылы миопатияның және рабдомиолиздің пайда болу қаупін ұлғайтады. Мұндай тежегіштерге итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, АИТВ-протеаза тежегіштері (мысалы,нелфинавир) және нефазодон жатады. Итраконазолды бір мезгілде қолдану симвастатин қышқылының (бета-гидроксиқышқылының белсенді метаболиті) экспозициясының 10 еседен астамға жоғарылауына әкеледі. Телитромицин симвастатин қышқылы экспозициясының 11 есе жоғарылауына әкеледі.
Итраконазолмен, вориконазолмен, кетоконазолмен, позаконазолмен, АИТВ-протеаза тежегіштерімен (мысалы, нелфинавир), боцепревирмен, телапревирмен, эритромицинмен, кларитромицинмен, телитромицинмен, нефазодонмен, құрамында кобицистат бар препараттармен, сондай-ақ гемфиброзилмен, циклоспоринмен және даназолмен біріктіріп қолдануға болмайды. Егер жоғарыда аталған препараттарды қолдану қажет болып табылса, емдеу курсы ішінде симвастатинді қолдануды тоқтатқан жөн. Симвастатиннің (әсіресе жоғары дозаларда) CYP3A4 басқа азырақ күшті тежегіштерімен: флуконазолмен, верапамилмен, дилтиаземмен біріктірілімін абайлап тағайындау керек.
Флуконазол
Симвастатинді және флуконазолды бір мезгілде қолданумен байланысты рабдомиолиздің сирек жағдайлары жөнінде мәлімделді.
Циклоспорин
Миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупімен байланысты симвастатинді және циклоспоринді бірге қолдануға болмайды. Циклоспоринмен өзара әрекеттесу механизмі аяғына дейін зерттелген жоқ, алайда циклоспориннің HMG-CoА редуктазаның AUC мәнінің артуына әкелетіні белгілі.
Даназол
Даназолды симвастатинмен бір мезгілде қолданғанда миопатия және рабдомиолиз қаупі жоғарылайды, сондықтан даназолмен бірге қолдануға болмайды.
Гемфиброзил
Гемфиброзил симвастатиннің AUC мәнін 1.9 есеге арттырады, бұл глюкуронизацияның тежелуімен байланысты болуы мүмкін. Вазилип®препаратынгемфиброзилмен бір мезгілде қолдануға болмайды.
Фузидий қышқылы
Рабдомиолизді қоса, миопатияның қаупі жүйелік әсері бар фузидий қышқылын статиндермен бір мезгілде қолданғанда жоғарылауы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің механизмі (фармакодинамикасы және сондай-ақ фармакокинетикасы, немесе ол да және басқасы да) әзірге белгісіз. Бұл біріктірілімді қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз туралы (оның ішінде кейбір өліммен аяқталған жағдайлар туралы) хабарланған. Бұл біріктірілімді бір мезгілде қолданғанда екі заттың да плазмадағы концентрациясының артуына әкелуі мүмкін. Егерфузидий қышқылымен ем керек болса фузидий қышқылы емінің барлық кезеңі бойына симвастатинмен емді тоқтату керек.
Амиодарон
Амиодаронды симвастатинмен бір мезгілде қолданғанда миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупі жоғарылайды. Симвастатинді 80 мг дозада және амиодарон қабылдап жүрген пациенттердің 6%-да миопатия жөнінде мәлімделді. Сондықтан амиодаронды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттердесимвастатиннің дозасы тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс.
Кальций өзекшелерінің блокаторлары
Верапамил: верапамилді 40 мг немесе 80 мг дозасимвастатинмен бір мезгілде қолданғанда миопатия және рабдомиолиздің пайда болу қаупі жоғарылайды. Фармакокинетикалық зерттеулерде верапамилді бір мезгілде қолданғанда, шамамен CYP3A4 тежелуі себебінен, симвастатин қышқылы экспозициясының 2.3 есеге жоғарылағаны байқалды. Сондықтансимвастатиннің дозасы верапамилді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс.
Дилтиазем: дилтиаземді 80 мг доза симвастатинмен бір мезгілде қолданғандамиопатияның және рабдомиолиздің пайда болу қаупі жоғарылайды. Сондықтан симвастатиннің дозасы дилтиаземді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс.
Амлодипин: амлодипинмен ем алып жүрген және симвастатинді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде миопатияның жоғары қаупі болады. Фармакокинетикалық зерттеулерде амлодипинді бір мезгілде енгізу симвастатин қышқылы әсерінің 1,6 есеге жоғарылауына әкелді. Сондықтан амлодипинмен қатарлас қабылдап жүрген пациенттерде симвастатиннің дозасы күніне 20 мг аспауы тиіс.
Ломитапид: симвастатиннің дозасы тұқым қуалайтын гомозиготалы гиперхолестеринемиясы (гомоСГ) бар пациенттерде ломитадпен бірге қолданғанда 40 мг-ден аспауы тиіс.
CYP3A4 орташа тежегіштері: симвастатинмен бір мезгілде CYP3A4 орташа тежегіш әсері бар басқа дәрілер қабылдап жүрген пациенттерде миопатияның жоғары қаупі болуы мүмкін (әсіресе симвастатиннің өте жоғары дозаларын қабылдағанда).
OATP1B1 тасымалдаушы ақуыздың тежегіштері: симвастатин қышқылы тасымалдаушы ақуыздың субстраты OATP1B1 болып табылады. Тасымалдаушы ақуыздың OATP1B1 тежегіштері болып табылатын дәрілік препараттарды қатарлас қабылдау плазмада симвастатин қышқылының концентрациясы артуына және миопатия қаупі ұлғаюына әкелуі мүмкін.
Сүт безі обырына төзімділіктің тежегіштері (BCRP): құрамында элбасвир немесе гразопревир болатын өнімдерді қоса, BCRP тежегіштері болып табылатын дәрілік препараттарды қатарлас қабылдау плазмада симвастатин концентрациясының артуына және миопатия қаупі ұлғаюына әкелуі мүмкін.
Ниацин (никотин қышқылы):
Миопатияның/рабдомиолиздің сирек жағдайлары симвастатинді және ниацинді (никотин қышқылы) липид-модификациялайтын дозаларда (тәулігіне ≥ 1 г) бір мезгілде қолданумен байланысты болды. Фармакокинетикалық зерттеулерде никотин қышқылының бір реттік дозасын босап шығуы ұзаққа созылатын қышқылмен (2 г дозада) және симвастатинді 20 мг дозада бір мезгілде қолданғанда симвастатиннің және симвастатин қышқылының AUC мәнінің, сондай-ақ қан плазмасында симвастатин қышқылының Сmax көрсеткіштерінің орташа жоғарылауы байқалды.
Зерттеулер барысында қытай ұлтының адамында симвастатинді 40 мг дозада және никотин қышқылын/ларопипрантты 2 000 мг/40 мг дозада қолданғанда миопатияның пайда болу жиілігі,жалпы популяцияға қарағанда, жоғары болатындығы анықталды.
Грейпфрут шырыны
Грейпфрут шырының құрамында CYP3A4-ті тежейтін компоненттер бар,бұл метаболизміне CYP3A4 қатысатын дәрілік заттардың қан плазмасындағы деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Әдеттегідей қолданғанда (күніне 250 мл бір стакан) ықпалы өте аз (HMG-CoА редуктазаның тежегіш белсенділігі 13%-ға жоғарылайды) және клиникалық маңызы болмайды. Алайда үлкен көлемде болуы HMG-CoА редуктазаның тежегіш белсенділігін едәуір арттыратын болғандықтан, грейпфрутшырынын симвастатинмен емдеу кезінде рационнан алып тастау қажет.
Колхицин
Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде колхицинді және симвастатинді бір мезгілде қолданғанда миопатия және рабдомиолиз жағдайлары жөнінде мәлімделді. Мұндай пациенттерде біріктірілімді қолданған кезде клиникалық мониторингті жиі жүргізу ұсынылады.
Рифампицин
Рифампицин CYP3A4 күшті индукторы болып табылатындықтан, рифампицинді ұзақ уақыт қабылдап жүрген пациенттерде (мысалы, туберкулезді емдеу үшін), симвастатин тиімді болмауы мүмкін. Дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулерде рифампицинді бір мезгілде қолданғанда симвастатин қышқылының «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC) көрсеткіші 93%-ға төмендеді.
Симвастатиннің басқа препараттардың фармакокинетикасына ықпалы
Симвастатин P450 3A4 цитохромына тежегіш әсер бермейді. Сондықтан симвастатин қан плазмасында P450 3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін препараттардың концентрацияларына ықпалын тигізеді деп күтілмейді.
Пероральді түрде қолдануға арналған антикоагулянттар: дені сау тұлғаларда және гиперхолестеринемиясы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген екі клиникалық зерттеуде симвастатин тәулігіне 20-40 мг дозаларда кумариндіантикоагулянттардың әсерін орташа күшейтті: халықаралық қалыптасқан қатынаста (ХҚҚ) білінген протромбин уақыты, бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда, дені сау тұлғаларда 1,7-1,8 есеге және гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде 2,6-3,4 есеге артты.Кумариндіантикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттерде протромбин уақытын симвастатинмен емдеуді бастар алдында және, протромбин уақытына елеулі ықпалының жоқтығына көз жеткізу үшін, емдеудің бас кезінде мұны жиі анықтаған жөн.Егер протромбин уақыты өзгермесе, онда әрі қарай осы көрсеткішті әдетте кумаринді антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттер үшін ұсынылған аралықпен тексереді. Егерсимвастатиннің дозасын өзгертсе немесе препаратты қолдануды тоқтатса, протромбин индексін қайта талдаған жөн. Симвастатинді қолдану анткогулянттарды қабылдамаған пациенттерде қан кетудің пайда болуымен немесе протромбин уақытының өзгерулерімен астаспайды.
Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі және өзара әрекеттесудің басқа түрлері
CYP3A4 орташа тежегіштері: CYP3A4-ке орташа тежегіш әсері бар басқа дәрілерді симвастатинмен, әсіресе жоғары дозаларда, қабылдап жүрген пациенттерде миопатияның даму қаупі жоғары болуы мүмкін.
OATP1B1 тасымалдайтын ақуыз тежегіштері: симвастатин қышқылы OATP1B1 тасымалдайтын ақуыздың субстраты болып табылады. OATP1B1 тасымалдайтын ақуыз тежегіштері болып табылатын дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану қан плазмасындасимвастатинқышқылы концентрациясының жоғарылауына және миопатияның даму қаупінің ұлғаюына әкеп соғуы мүмкін.
Айрықша нұсқаулар
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, HMG-CoА редуктазаның басқа да тежегіштер сияқты, кейдемиопатияның пайда болуына әкеледі, ол жоғары қалып шегімен салыстырғанда, креатинкиназа (КК) деңгейінің 10 еседен көбірекке жоғарылауымен қатар жүретін, бұлшықеттердегі ауыру, сезімталдық немесе әлсіздік сияқты көрініс береді. Миопатия миоглобинурия салдарынан кейде бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігімен/онсыз рабдомиолиз түрінде болады, сондай-ақ өліммен аяқталуы жөнінде өте сирек мәлімделді. Миопатияның пайда болу қаупі қан плазмасында HMG-CoА редуктазаның белсенділігін тежеу деңгейі жоғарылаған кезде ұлғаяды.
Анамнезінде тәулігіне 80 мг симвастатин қабылдаған, миокард инфарктісі бар пациенттерге жүргізілген клиникалық зерттеулерде (кейінгі бақылаудың орташа кезеңі – 6.7 жыл) миопатияның пайда болу жиілігі, тәулігіне 20мг қолданған пациентердегі 0.02%-бен салыстырғанда, шамамен 1.0% құрады. Миопатияның жартысына жуық жағдайлары емдеудің алғашқы жылы ішінде байқалды. Емдеудің әрбір кейінгі жылы миопатия жағдайларының жиілігі шамамен 0.1% құрады.
Симвастатинді 80 мг дозада қолданып жүрген пациенттерде, ТТЛП-Х төмендетуге қатысты тиімділігі ұқсас басқа статиндерді қолданған кездегіге қарағанда, миопатияның пайда болу қаупі жоғары. Сондықтан 80 мг доза Вазилип®препаратын өте төмен дозаларда қолданғанда қажетті әсерге қол жеткізе алмаған, жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан асқынулардың пайда болуының жоғары қаупі бар пациенттерде, сондай-ақ препаратты осындай дозада қолданудың күтілетін артықшылықтары потенциалды қаупінен басым болғанда қолданған жөн. Симвастатинді 80 мг дозада қабылдап жүрген, симвастатинмен өзара әрекеттесетін препаратты тағайындау қажет пациенттерде симвастатинді өте төмен дозада қолдану немесе басқа препараттармен өзара әрекеттесу потенциалы азырақ білінетін статиндер тобының баламалы препаратын тағайындау керек.
Ұлты азиялық өкілдер үшін симвастатиннің ең қажетті төмен дозасын пайдалану керек.
Тасымалдайтын ақуыздардың төмендеген функциясы
Пептидті ақуыздарды тасымалдау OATP функциясы төмендеуі симвастатин қышқылының жүйелік әсерін жоғарылатуы және миопатияның және рабдомиолиздің қаупін ұлғайтуы мүмкін.Функция төмендеуі өзара әрекеттесуші дәрілік заттармен (мысалы, циклоспоринмен) тежелуі нәтижесінде немесе SLCO1B1 c.521T> C генотипі тасымалдаушысы болып табылатын пациенттерде туындауы мүмкін.
Белсенділігі төменірек ақуызды OATP1B1 кодтайтын, SLCO1B1 (c.521T> C) генінің аллельдерін тасымалдаушы пациенттерде симвастатин қышқылының жүйелік әсері жоғары және миопатияның жоғары қаупі болады. Симвастатиннің жоғары дозасына (80 мг) байланысты миопатияның қаупі негізінде генетикалық тестілеусіз 1% жуықты құрайды. 80 мг доза қабылдаған, гомозигота C аллельдерінің тасымалдаушысындағы (сондай-ақ CC деп те аталатын)ІЗДЕУ зерттеулері нәтижесін негізге алсақ, бір жыл ішіндегі миопатияның даму қаупі 15% құрайды, бұл арада гетерозиготты аллель С (СТ) тасымалдаушысындағы қауіп 1,5% құрайды. Кеңірек таралған генотип (ТТ) бар пациенттерде тиісті қаупі 0,3% құрайды. Мүмкін болған жағдайда С аллелі қатысуында генотиптеуді жеке пациенттер үшін симвастатинді 80 мг дозада тағайындағанға дейін денсаулық үшін қауіпті бағалаудың бір бөлігі ретінде қарастыру керек жәнегенотип CC тасымалдаушылығы анықталған пациенттерде жоғары доза тағайындаудан аулақ болу керек. Алайда генотиптеуде бұл геннің болмауы миопатия мүмкіндігін жоққа шығармайды.
Креатинкиназаны анықтау
Қарқынды дене жүктемесінен кейін немесе КК арттыру үшін ықтимал кез келген баламалы себептер болған жағдайда да креатинкиназа (КК) деңгейін анықтамаған жөн, өйткені бұл алынған нәтижелерді талдауды қиындатады. Егер КК деңгейі бастапқымен салыстырғанда едәуір (жоғары қалып шегінен 5 еседен астамға) жоғарыласа, нәтижелерін айғақтау үшін 5-7 күннен кейін қайтадан талдау жүргізген жөн.
Емдеу алдында
Симвастатинмен емдеуді бастаған, немесе симвастатин дозасын арттырған барлық пациенттерге миопатияның пайда болу қаупі және ауыру, бұлшықеттерде ауырушаңдық немесе әлсіздік пайда болған жағдайда оны дереу мәлімдеу қажеттілігі жөнінде айтқан жөн.
Препаратты рабдомиолиздің пайда болуы үшін бейім факторлары бар пациенттерге абайлап қолданған жөн. Референтті бастапқы мәндерін білу үшін КК деңгейін келесі жағдайларда емдеуді бастар алдында анықтау керек:
- егде жас(≥ 65 жас)
- әйелдер
- бүйрек функциясының бұзылуы
- бақыланбайтын гипотиреоз
- жеке немесе отбасылық анамнезде туа біткен бұлшықет патологиясы
- анамнезде – статиндерді немесе фибраттарды қолданған кезде бұлшықет уыттылығының болуы
- алкогольді шамадан тыс пайдалану
Мұндай жағдайларда емдеген кездегі қаупін потенциалды артықшылығымен салыстырған жөн, сондай-ақ клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.Егер пациентте бұрынфибраттармен немесе статиндермен емдеген кезде бұлшықет жүйесі тарапынан бұзылулар байқалса, осы кластың әртүрлі препараттарымен емдеуді сақтықпен бастаған жөн. Егер КК бастапқы деңгейі едәуір (жоғары қалып шегімен салыстырғанда 5 еседен астамға) жоғарыласа, емдеуді бастамаған жөн.
Емдеу кезінде
Егер пациентте статиндермен емдеу кезінде бұлшықеттің ауыруы, бұлшықет әлсіздігі немесе түйілулер пайда болса, КК деңгейін тексеру керек. Егер қарқынды дене жүктемесі жоқ кезде осы деңгейдің едәуір (жоғары қалып шегімен салыстырғанда 5 еседен астам) жоғарылағаны анықталса, емдеуді тоқтатқан жөн. Егер бұлшықет симптомдары күшті білінсе және күн сайын жайсыздыққа әкелсе, тіпті КК деңгейі жоғары қалып шегінен 5 еседен азға жоғары болса да, препаратты қолдануды тоқтату жөніндегі мәселені қарастырған жөн. Кез келген басқа этиологиялы миопатияға күдіктенген жағдайда емдеуді тоқтату керек.
Кейбір статиндермен ем кезінде немесе емнен кейін иммунитетке байланысты болатын некроздаушы миопатия туралы өте сирек мәлімдемелер болды.
IMNM клиникалық жағынан статиндермен ем тоқтатылуына қарамастан сақтала беретін тұрақты проксимальді бұлшықет әлсіздігі мен сарысудағы креатинкиназа құрамы жоғарылауымен сипатталады.
Егер симптомдар және КК деңгейі қалыпқа келсе, статинді немесе статиндер тобының баламалы препаратын өте төмен дозада және мұқият бақылаумен қолдануды қайта жаңғырту жөніндегі мәселені қарастыруға болады.
Миопатия 80 мг доза қабылдап жүрген пациенттерде жиірек байқалады. КК деңгейін мезгіл-мезгіл тексеру ұсынылады, өйткені бұл миопатияның субклиникалық жағдайларын анықтауға жәрдемдесе алады. Алайда мұндай мониторинг миопатияның дамуын әрдайым алдын алуы мүмкін емес.
Симвастатинмен емдеуді жоспарланған ауқымды хирургиялық араласымнан бірнеше күн бұрын және қандай да болсын күрделі медициналық немесе хирургиялық жағдайлар туындағанда уақытша тоқтата тұрған жөн.
Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуінен туындаған миопатияның даму қаупіне жол бермеуге арналған шаралар
Симвастатинді CYP3A4 рецепторлардың потенциалды тежегіштерімен (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, АИТВ-протеаза тежегіштері (мысалы, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон және құрамында кобистатбар препараттар) бірге,миопатия/рабдомиолиз қаупінің ұлғаюы салдарынан, тағайындауға болмайды.
Сондай-ақ осы қауіп симвастатиннің белгілі бір дозаларын фибраттармен (фенофибраттан басқа), амиодаронмен, верапамилмен, дилтиаземмен және ломитапидпен бірге тағайындағанда едәуір ұлғаяды.
Тиісінше, CYP3A4 тежегіштеріне қатысты симвастатинді бір мезгілде итраконазолмен, кетоконазолмен, позаконазолмен, вориконазолмен, АИТВ протеаза тежегіштерімен (мысалы, нелфинавирмен), боцепревирмен, телапревирмен, эритромицинмен, кларитромицинмен, телитромицинмен, нефазодонмен және құрамында кобицистат бар дәрілік заттармен пайдалану қарсы көрсетілімде. Егер CYP3A4 күшті тежегіштерімен (AUC шамамен 5 немесе одан да көп есе ұлғайтатын дәрі) емдемеу мүмкіндігі жоқ болса симвастатинмен ем емдеу курсы бойында тоқтатылуы тиіс (баламалы статин пайдаланудағы сияқты). Бұдан басқа, симвастатинді және басқа кейбір қуаты азырақ CYP3A4 тежегіштерімен: флуконазол, верапамил, дилтиаземмен біріктіргенде сақ болу керек. Грейпфрут шырынын және симвастатинді қатар қабылдаудан аулақ болу керек. Симвастатинді гемфиброзилмен пайдалану қарсы көрсетілімде. Миопатияның және рабдомиолиздің жоғары қаупіне байланысты фенофибратты қоспағанда, симвастатинді басқа фибраттармен қабылдайтын пациенттерде симвастатин дозасы күніне 10 мг аспауы тиіс. Фенофибратты симвастатинмен тағайындағанда сақ болу керек, өйткені жеке-дара қабылдағанда олардың кез келгені миопатия туындатуы мүмкін. Симвастатин сүт безі обырына резистенттілік ақуызын тасымалдаушы субстрат
болып табылады (BCRP-breast cancer resistance protein) |
BCRP тежегіштері болып табылатын (мысалы, элбасвир және гразопревир) өнімдерді қатарлас енгізу плазмадағы симвастатин концентрациясының ұлғаюына және миопатияның жоғары қаупіне әкелуі мүмкін; сондықтан симвастатиндозасын реттеуді жазылып берілген дозаға байланысты қарастыру керек.
Элбасвир және гразопревирді симвастатинмен бірге енгізу зерттелмеген; алайда симвастатин дозасы құрамында элбасвир немесе гразопревир бар өнімдер қосылған дәрілерді қатарлас алатын пациенттерде күніне 20 мг аспауы тиіс. Миопатия/рабдомиолиз қаупінің ұлғаюы салдарынан симвастатинді фузидқышқылымен бірге тағайындау ұсынылмайды. Симвастатинді грейпфрут шырынымен бірге қолдануға жол бермеген жөн.
Сондай-ақ CYP3A4 рецепторларына орташа әсері бар препараттармен емдеу курсын қабылдап жүрген пациенттерде, осы қауіптің ұлғаюы салдарынан, симвастатиннің дозасы түзетілуі тиіс.
HMG-CoА редуктаза тежегіштерін және ниацинді (никотин қышқылын) липид-модификациялайтын дозаларда (тәулігіне ≥ 1 г) бірге тағайындағанда миопатия/рабдомиолиздің бірнеше жағдайлары тіркелді. Осы препараттардың жекелей әрқайсысы дамиопатияға/ рабдомиолизге себеп болуы мүмкін.
Ниациннің липид-модификациялайтын дозаларын (күніне ≥ 1 г) тәулігіне 40 мг симвастатинмен, сонымен қатар 10 мг дозада эзетимибпен біріктірілімімен қолдануда қосымша емдік әсердің болмайтыны расталған.Симвастатиннің ниацинмен біріктірілген емі қажет болғанда осы емнің қаупі мен пайдасының арақатынасын таразылау қажет. Біріктірілген емнің алғашқы айларында, әсіресе препараттардың дозаларын арттырған кезде, бұлшықет ауыруы немесе әлсіздігі сияқты симптомдардың пайда болуын бақылау қажет.
Симвастатинді липид-модификациялайтын дозадағы (тәулігіне ≥1 г) ниацинмен (никотин қышқылымен) бірге қолданғанда, қытайлық еместермен салыстырғанда (0,24%), қытайлықтарда (1,24%) миопатияның даму қаупінің өте жоғары екенді расталды. Симвастатинді ниациннің (никотин қышқылының) липид-модификациялайтын дозаларымен (тәулігіне ≥ 1 г) бірге және азиялық ұлттың басқа да өкілдеріне тағайындау ұсынылмайды.
Бауыр функциясына ықпалы
Симвастатин қабылдаған бірнеше ересек пациенттерде қан сарысуында трансаминазалар деңгейінің (жоғары қалып шегімен салыстырғанда 3 еседен астам) тұрақты жоғарылауы байқалды. Трансаминаза деңгейлері, әдеттегідей, симвастатинді қолдануды уақытша тоқтата тұрғаннан немесе оны тоқтатқаннан кейін бастапқы көрсеткіштеріне баяу оралды.
Емдеуді бастар алдында және, клиникалық көрсетілімдері бойынша, емдеу барысында бауыр функциясының көрсеткіштерін тексеру ұсынылады. Дозаны 80 мг-ге дейін арттыру жоспарланған пациенттерде дозаны арттырар алдында, дозаны 80 мг-ге дейін арттырғаннан кейін 3 айдан соң және кейін емдеудің алғашқы жылы бойы (мысалы, жарты жылда 1 рет) мезгіл-мезгіл қосымша талдау жүргізген жөн. Қан сарысуында трансаминаза деңгейі жоғарылаған пациенттерге ерекше көңіл бөлу керек; мұндай пациенттерде бауыр функциясына тест жүргізуді дереу қайталаған және соңына қарай оны өте жиірек жүргізген жөн. Егер трансаминаза деңгейінің жоғарылауы жалғасса, атап айтқанда жоғары қалып шегімен салыстырғанда 3 есе жоғарыласа, және тұрақты болып табылса, симвастатин қолдануды тоқтату керек.
Статиндер, соның ішінде симвастатин қабылдап жүрген пациенттерде бауыр функциясының жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталу жөнінде постмаркетингтік мәлімдемелер бар. Клиникалықсимптомдармен және/немесегипербилирубинемиямен немесе сарғаюмен қатар жүретін, бауырдың күрделі зақымдары жағдайында препарат қабылдауды тоқтатқан жөн.
Алкогольді шамадан тыс пайдаланатын пациенттерде препаратты абайлап қолдану керек.
Липидтердің деңгейін төмендететін басқа препараттарды қолданған кездегідей, симвастатинмен емдеген кезде қан сарысуындағы трансаминазаның орташа (жоғары қалып шегімен салыстырғанда 3 есе азырақ) жоғарылағаны жөнінде мәлімделді. Мұндай өзгерулер симвастатинді қолдануды бастағаннан кейін көп ұзамай пайда болды, жиі уақытша болды, қандайда болсын симптомдармен қатар жүрген жоқ және емдеуді тоқтатуды қажет етпеді.
АЛТ деңгейі бұлшықет жүйесінің жағдайына байланысты өзгеретіндігін ұмытпаған жөн, сондықтан АЛТ және КК жоғарылауы миопатияның дамығанын көрсетуі мүмкін.
Постмаркетингтік кезеңде статиндер, соның ішінде симвастатин қабылдаған пациенттерде бауыр функциясының ауыр және фатальді жеткіліксіздігі жағдайлары жөнінде деректер алынды. Осыған байланысты Вазилип®препаратымен емдеу кезінде гипербилирубинемия немесе сарғаю сияқты бауырдың зақымдану симптомдары пайда болған жағдайда бауырдың зақымдану себептері анықталғанға дейін препарат қабылдауды дереу тоқтату қажет. Бауыр функциясының себептері анықталғанға дейінВазилип®препаратын қабылдауды қайта жаңғыртуға болмайды.
Өкпенің интерстициальді ауруы
Симвастатинді қоса, кейбір статиндерді әсіресе ұзаққа созылған ем кезінде қолданғанда өкпенің интерстициальді ауруларының жағдайлары жөнінде мәлімделді. Білінген көріністерге диспноэ, өнімсіз жөтел және жалпы жағдайдың нашарлауы (әлсіздік, дене салмағының төмендеуі және қызба) жатуы мүмкін. Егер пациентте өкпенің интерстициальді ауруына күмән болса, статиндермен емдеуді тоқтатқан жөн.
Тасымалдаушы ақуыз функциясының төмендеуі
Бауырдың OATP (organic anion-transporting polypeptide) тасымалдаушы ақуыздар функциясының төмендеуісимвастатин қышқылының жүйелік әсерінің артуына және миопатия мен рабдомиолиздің даму қаупінің ұлғаюынаәкелуі мүмкін. Осы функцияның төмендеуі кейбір дәрілік заттардың (мысалы, циклоспорин) өзара әрекеттесуінің нәтижесінде тежелуі нәтижесінде немесе SLCO1B1 генотипі (c.521T> C) тасымалдаушысы болып табылатын пациенттерде болуы мүмкін. OATP1B1 азырақ белсенді ақуыз үшін SLCO1B1 (c.521T> C) аллельді гені бар пациенттерде симвастатин қышқылының жүйелік әсері жоғары және миопатияның даму қаупі жоғары болады. Миопатиямен байланысты симвастатиннің жоғары (80 мг) дозасының қаупі, генетикалық тестісіз, жалпы 1%-ға жуық болады. SEARCH зерттеу нәтижелері 80 мг доза қабылдаған, гомозиготалы C аллельдің (сондай-ақ CC аталатын) тасымалдаушыларында миопатия қаупі бір жылдың ішінде 15%, ал сол кездегігетерозиготалы C аллельді (CT) тасымалдаушыларда 1,5% құрайтынын көрсетті. Өте көбірек таралған генотипі (ТТ) бар пациенттердегі сәйкес қауіп 0,3% («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).Мүмкін болатын жерде С аллелінің бар екендігіне генотиптеуді, жекелеген пациенттер үшін симвастатинді тағайындағанға дейін және сонымен қатар СС генотипін таратушылары табылғандарда жоғары дозаларға жол бермеу үшін, пайдасы мен қаупіне баға берудің бөлігі ретінде қарастырған жөн. Дегенмен, генотиптену кезінде осы геннің болмауы миопатияның орын алуы мүмкін екендігін жоққа шығармайды.
Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуінен туындаған миопатия қаупін төмендету шаралары
Симвастатин фузидий қышқылымен бір мезгілде тағайындалмауы тиіс. Осы біріктірілімді қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз (кейбір өлгендерді қоса) жөнінде мәлімдемелер болды. Фузидий қышқылын жүйелік пайдалану қажет деп саналатын пациенттерде статиндермен емдеу фузидий қышқылымен емдеудің бүкіл кезеңі ішінде тоқтатылуы тиіс. Пациентке, егер олар қандай да болсын бұлшықеттің әлсіздігі, ауыру немесе ауыртатынсезімталдық симптомдарын басынан кешсе, дәрігерге дереу қаралуға кеңес беріледі. Фузидий қышқылын ұзақ уақыт жүйелік пайдалану қажет болатын төтенше жағдайларда, мысалы, ауыр инфекцияларды емдеу үшін, симвастатинді және фузидий қышқылын бірге енгізу қажеттілігін әрбір нақты жағдайда ғана және мұқият медициналық бақылаумен жүргізуді қарастырған жөн.
Күніне 20 мг-ден жоғары дозалардағы симвастатинді амиодаронмен, амлодипинмен, верапамилмен немесе дилтиаземмен біріктіріп қолдануға жол бермеген жөн. HoFH бар пациенттерде күніне 40 мг-ден жоғары дозалардағы симвастатинді ломитапидпен біріктіріп қолдануға жол бермеу керек.
CYP3A4-ке орташа тежегіш әсері бар басқа дәрілерді симвастатинмен, әсіресе симвастатиннің өте жоғары дозаларымен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде миопатияның даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Симвастатинді CYP3A4 орташа тежегішімен (AUC мәнін шамамен 2-5 есеге арттыратын препараттармен) бірге қолданған кезде симвастатиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Кейбір CYP3A4 орташа тежегіштері, мысалы,дилтиаземүшін симвастатиннің ең жоғары 20 мг дозасы ұсынылады.
Аципимокс құрылымына қарай ниацинмен ұқсас. Аципимокс зерттелмесе де, бұлшықетпен байланысты уытты әсерлер қаупі ниацинге ұқсас болуы мүмкін.
Қантдиабеті
Кейбір деректер класс ретінде статиндердің қандағы глюкоза деңгейін арттыратынын, және келешекте диабеттің жоғары қаупіне ұшырайтын кейбір пациенттерде гипергликемияға әкелуі мүмкін екендігін айғақтайды,онда диабетті формальді емдеу мақсатқа сай болып табылады. Бұл қауіп, алайда, статиндермен қантамырлық қауіптің төмендеуімен екшеледі және, демек, ол статиндермен емдеуді тоқтатуға себеп болмауы тиіс. Қауіп бар (глюкоза ашқарында 5,6-дан6,9 ммоль/лдейін, ДСИ > 30 кг / м2, триглицеридтер деңгейінің жоғары болуы, гипертония) пациенттер ұлттық нұсқауларға сәйкес клиникалық тұрғыдан да, сонымен қатар биохимиялық тұрғыдан да бақылануы тиіс.
Жүктілік және лактация кезеңі
Вазилип® препаратын жүктілік кезінде және лактация кезеңінде қолдануға болмайды. Симвастатинді жүкті әйелдерге қолданудың қауіпсіздігі белгісіз, өйткені бақыланатын клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. HMG-CoА -редуктаза тежегіштері жатырішілік әсер еткен кезде туа біткен ауытқулардың пайда болғаны жөнінде мәлімдемелер бар. Вазилипті немесе HMG-CoА редуктазаны қолданған кезде туа біткен ауытқулар санынының артқанына айғақтамалар жоқ болса да, жүкті әйелдерді Вазилип®препаратымен емдеу шаранада холестериннің ізашары мевалонаттың деңгейін азайтуы мүмкін. Атеросклероз созылмалы үдеріс болып табылады. Жүктілік кезінде гиполипидемиялық дәрілік препараттармен емдеуді тоқтатудың алғашқы гиперхолестеринемиямен байланысты ұзақ мерзімдік қауіпке аздаған ықпалы бар. Жүкті болғысы келіп жүрген, немесе жүкті болып қалғанына күдіктенген әйелдердежүктілікті диагностикалағанда Вазилиппен емдеу тоқтатылуы тиіс.
Симвастатиннің немесе оның метбаолиттерінің емшек сүтімен бөлініп шығуы жөнінде деректер жоқ. Дәрілік препараттардың емшек сүтіне бөлініп шығуының және ауыр жағымсыз реакцияларды туындатуының мүмкін болуы салдарынан, емшек емізу кезінде әйелдерге Вазилип қабылдауды тоқтату ұсынылады.
Балаларда қолдану
10-17 жастағы балалар мен жасөспірімдерде қолдану
Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестиеринемиясы бар 10-17 жастағы балаларда (жасөспірім жастағы ер балалар, Таннердің ІІ сатысы және етеккір оралымы ең кемінде 1 жыл бұрын басталған қыз балалар) симвастатинді 40 мг дейінгі дозаларда қолданғанда жағымсыз реакциялар бейіні, жалпы алғанда, плацебо қабылдаған пациенттердегі осындайға ұқсас болатыны анықталды. Мұндайда жасөспірім жастағы ер балалар мен қыз балалардың өсуіне және жыныстық жетілуіне ықпалы, сондай-ақ қыз балаларда етеккір оралымының ұзақтығына ықпалы анықталған жоқ.Жасөспірім жастағы қыздарға симвастатинмен емделу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануға қатысты кеңес берген жөн. 18 жасқа толмаған пациенттерде 48 күннен асатын емдеу курсы кезіндегі препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі зерттелген жоқ, ал физикалық, ой өрісінің және жыныстық дамуына қатысты кейінгі зардаптары белгісіз.
10 жасқа дейінгі балаларда қолдану
Симвастатинді қолдану 10 жасқа толмаған пациенттерде, сондай-ақ препубертатты жастағы балаларда және менархе басталғанға дейінгі қыз балаларда зерттелген жоқ.
Кейбір компоненттер туралы арнайы ақпарат
Вазилип® препаратының құрамында лактоза бар, сондықтан сирек тұқым қуалайтын галактоза жағымсыздығы, лактазаның жалпы жеткіліксіздігі проблемалары немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл дәріні қабылдамауы тиіс.
Дәрілік препараттың автокөлікті немесе қозғалыстағы механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері
Вазилип® автокөлікті және механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе аздап ықпалын тигізеді. Алайда автокөлікті және механизмдерді басқарған кезде постмаркетингітік кезеңде бас айналудың пайда болғаны жөнінде сирек мәлімдемелердің болғанын ескерген жөн.
Артық дозалануы
Осы уақытқа дейін артық дозаланудың бірнеше жағдайлары жөнінде мәлімделді; қабылданған ең жоғары доза 3.6 г құрады. Барлық пациенттер асқынусыз жазыла бастады. Артық дозаланған жағдайда спецификалық ем жоқ. Симптоматикалық және демеуші ем жүргізген жөн.
Шығарылу түрі және қаптамасы
Поливинилхлоридті/полиэтиленді/поливинилдихлоридті (PVC/PE/PVDC) үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 7 таблеткадан салынған.
Пішінді ұяшықты 4 қаптамадан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.
Сақтау шарттары
Түпнұсқалық қаптамасында, 30ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
3 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы