Розувастатин-Тева, 20 мг, таблетки №30, пачка из картона, Teva
Торговое название
Розувастатин-Тева
Международное непатентованное название
Pозувастатин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - розувастатин кальция 5.21 мг, 10.42 мг, 20.83 мг и 41.68 мг (эквивалентно 5.0 мг, 10.0 мг, 20.0 мг и 40.0 мгрозувастатина)
вспомогательные вещества: целлюллоза микрокристаллическая (Avicel PH 102), лактозы моногидрат (Tablettose 80), Кросповидон типа В (Polyplasone XL 10), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LXF), натрия гидрокарбонат, магния стеарат.
Состав оболочки для дозировки 5 мг: Оpadry II желтый 33К82698 (лактозы моногидрат, гипромеллоза 6сР, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е172)
Состав оболочки для дозировок 10 мг, 20 мг, 40 мг: Оpadry II Pink 30К84560 (лактозы моногидрат, гипроксипропилметилцеллюлоза 2910/ гипромеллоза 6сР, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е172)
Описание
Таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, ровныес двух сторон, покрытые пленочной оболочкой (для дозировки 5 мг)
Таблетки розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с линей разлома на одной стороне и ровные с другой стороны (для дозировки 10 мг и 20 мг)
Таблетки розового цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с линей разлома на одной стороне и ровные с другой стороны (для дозировки 40 мг)
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG-CoA редуктазы ингибиторы. Pозувастатин.
Код АТХ С10АА07
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически не активны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится с мочой. Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий важную роль в печеночной элиминации Розувастатин-Тева. Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Особые группы пациентов
Возраст и пол: Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечается. Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывает влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита в 3 и 9 раз выше, чем у здорового человека. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии на 50% выше, чем у здорового человека.
Пациенты с нарушением функции печени.У пациентов с различной степенью нарушений функции печени с оценкой 8-9 баллов по шкале Child-Pugh возможно увеличение системной биодоступности розувастатина не менее чем в 2 раза, по сравнению с пациентами с более низкой суммой баллов по указанной шкале.
Генетический полиморфизм. Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1.7 раза и 2.4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Такое специфическое определение генотипа в клинической практике не оправдано, однако, если известно, что у пациента имеется такой полиморфизм, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.
Дети и подростки. При применении Розувастатина у пациентов в возрасте 10-17 лет и 6-17 лет, с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией выявлено, что биодоступность у детей сходна или ниже биодоступности, характерной для взрослых.
Фармакодинамика
Розувастатин-Тева – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действиярозувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП иподавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП.
Розувастатин-Тева снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а такжеснижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I. (см. Таблицу 1).
Таблица 1. Эффекты различных доз препарата при лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb) (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем)
Доза | N | Хс-ЛПНП | Общий холестерин | Хс-ЛПВП | Триглицериды | Хс-неЛПВП | АпоВ | АпоА‑I |
Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
5 мг | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
10 мг | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
20 мг | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
40 мг | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе и поддерживается при регулярном приёме.
Розувастатин является эффективным препаратом для лечения гиперхолестеринемии с наличием или без триглицеридемии у взрослых пациентов, а также у специальных групп пациентов, например, у пациентов с сахарным диабетом или семейной гиперхолестеринемией. Этот эффект не зависит от расовой принадлежности, пола и возраста пациентов.
Розувастатин-Тева эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (средний исходный уровень Хс-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) и соответствует целевым показателям, представленным в рекомендациях Европейского общества изучения атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998). Приблизительно 80% пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг, достигли целевого уровня Хс-ЛПНП (<3 ммоль/л).
Показания к применению
- первичнаягиперхолестеринемия у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше (тип IIа: включая и гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, в случаях, когда коррекция питания и другиенемедикаментозныеметоды лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно эффективны
- лечениегомозиготной наследственной гиперхолестеринемии у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше, в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов в крови (например, ЛПНП-аферез), а также в случаях, когда эти методы недостаточно эффективны
- профилактикасердечно-сосудистых осложнений у пациентов, с высокой вероятностью предрасположенности к первому сердечно-сосудистому явлению, как дополнение к коррекции других факторов риска
Способ применения и дозы
Препарат применяют строго по назначению врача!
Розувастатин-Тева можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. До начала и в течение всего курса терапии Розувастатином-Тева пациент должен соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и ответа на лечение.
Гиперхолестеринемия
Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов, получавших терапию другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, а также для лиц, которые прежде не принимали статины составляет 5 мг или 10 мг один раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться уровнем содержания холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена после 4 недель приема препарата. Повышение дозы до максимальной 40 мг может рассматриваться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно при наследственной гиперхолестеринемии), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг. Рекомендуется наблюдение за состоянием пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.
Профилактика сердечно-сосудистых явлений
Для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний препарат применяют в дозе 20 мг/день.
Применение у детей и подростков
Применение у детей и подростков должно проводиться только под контролем специалиста, обычная начальная доза составляет 5 мг в день.
У детей в возрасте 6-9 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемый диапазон доз составляет 5-10 мг в сутки внутрь. Безопасность и эффективность доз, превышающих 10 мг в сутки в данной группе, не изучали.
Детям и подросткам от 10 до 17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолесеринемией рекомендуемый диапазон доз – 5-20 мг один раз в день. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг в сутки в данной группе, не изучали.
Согласно рекомендациям применения в педиатрии, увеличение дозы должно проводиться в зависимости от индивидуального ответа и переносимости пациентов. До начала лечения розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения.
Детям в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет 5-10 мг, в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего приема розувастатина. До начала лечения розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения.
У детей и подростков опыт применения доз, отличных от 20 мг, ограничен.
Опыт применения розувастатина у детей с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией ограничивается применением у небольшого числа детей в возрасте 8-17 лет.
Таблетки 40 мг не должны применяться для лечения пациентовдетского и подросткового возраста.
Опыт применения препарата у детей в возрасте до 6 лет ограничен. Поэтому лечение розувастатином детей в возрасте до 6 лет не рекомендуется.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием препарата рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренной почечной недостаточностью. При тяжелой почечной недостаточности применение препаратапротивопоказано в любых дозах.
Пациенты с нарушением функции печени
У лиц с оценкой 7 баллов или ниже по шкале Child-Pugh системная экспозиция розувастатина не повышалась. У пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Child-Pugh наблюдалось увеличение системной биодоступности. Отсутствуетопыт применения препарата у пациентов с оценкой выше 9 баллов по шкале Child-Pugh. Препарат Розувастатин-Тева противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Расовая принадлежность
Повышенная системная биодоступность препарата была зарегистрирована у лиц азиатского происхождения. Для лиц азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг.Пациентам этой группы противопоказана терапия Розувастатином-Тева в дозе 40 мг.
Генетический полиморфизм
Известны некоторые типы генетического полиморфизма, которые повышают экспозицию розувастатина. У пациентов с такими типами генетического полиморфизма рекомендуется более низкая суточная доза препарата Розувастатин-Тева.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, предрасположенными к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Совместное применение с другими препаратами
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности, следует применять альтернативные препараты, а при необходимости – рассмотреть возможность временной отмены розувастатина. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.
Побочные действия
Часто (от >1/100 до <1/10)
- головная боль, головокружение
- запор, тошнота, боль в животе
- миалгия
- астения
- сахарный диабет1
Нечасто (от >1/1000 до <1/100)
- зуд, сыпь,крапивница
Редко (от >1/10000 до < 1/1000)
- тромбоцитопения
- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек
- миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз
- повышение уровня «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови
- панкреатит
Очень редко(<1/10000)
- полинейропатия
- потеря памяти
- желтуха, гепатит
- артралгия
- гематурия
- гинекомастия
Частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных)
- периферическая невропатия
- нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения
- депрессия
- кашель, одышка
- диарея
- синдром Стивенса-Джонсона
- отек
- некротизирующая миопатия иммунного характера
- нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом 1 Частота случаев сахарного диабета будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (показатель глюкозы натощак ≥ 5.6 ммоль/л, индекс массы тела >30кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, повышенное артериальное давление).
Нежелательные эффекты со стороны почек: У пациентов, принимающих розувастатин, может наблюдаться протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождению, определяемая тестом при помощи индикаторной полоски. Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до «++» или более наблюдается у 1% пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг и примерно у 3% пациентов, принимающих дозу 40мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до «+» наблюдается при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает при продолжении терапии. Установлено отсутствие взаимосвязи между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших Розувастатин-Тева, в редких случаях была обнаружена гематурия. Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры: Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.
У некоторых пациентов, принимающих препарат, может быть обнаружено дозозависимое увеличение концентрации креатинкиназы. В большинстве случаев, это явление носит легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации креатинкиназы в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию Розувастатином-Тева следует прекратить. Нежелательные эффекты со стороны печени: Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимающих Розувастатин-Тева, наблюдается дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носит легкий, бессимптомный и преходящий характер.
На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления: нарушения половой функции; очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами.
Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.
Увеличение уровня креатинкиназы в 10 раз больше верхней границы нормы, а также мышечные симптомы, следующие за упражнениями или повышенной физической нагрузкой, наблюдаются более часто у детей и подростков, по сравнению с взрослыми. По остальным показателям результаты исследования безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых совпадают.
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.
Противопоказания
- гиперчувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение концентрации трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)
- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
- миопатии
- одновременный прием циклоспорина
- беременность и период лактации
- применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют
эффективных методов контрацепции
- дети до 6 лет
Терапия препаратом Розувастатин-Тева в дозе 40 мг противопоказана:
Пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза):
- почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин)
- гипотиреоз
- миопатия в анамнезе у пациента или его ближайших родственников
- миопатия, связанная с приемом других ингибиторов HMG-CoA -редуктазы или фибратов в анамнезе
- злоупотребление алкоголем
- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина
- пациенты азиатской расы
- одновременный приём фибратов
- дети и подростки до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Эффект совместного применения лекарственных средств на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортного белка захвата ОАТР1В1 и белка эффлюкса BCRP. Одновременное применение Розувастатина-Тева с препаратами, являющимися ингибиторами транспортных белков, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.
Циклоспорин. При одновременном применении с Розувастатином-Тева, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. табл. 2). Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Гемфиброзил и другие препараты, уменьшающие содержание липидов в крови. Одновременноеприменение гемфиброзила и Розувастатина-Тевасопровождается двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии.
Эзетимиб. При комбинированном применении Розувастатина-Тева в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается повышение значения AUC в 1.2 раза. Тем не менее, между Розувастатином-Тева и эзетимибом нельзя исключить фармакодинами-ческое взаимодействие с развитием побочных эффектов.
Антациды. Одновременное применение Розувастатина-Тева и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, можетсопровождаться снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшается, если пациенты принимают антацид через 2 часа после Розувастатина-Тева. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.
Эритромицин. Одновременное применениеРозувастатина-Тева и эритромицина характеризуется уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%. Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения перистальтики кишечника, вызванной эритромицином.
Ферменты цитохрома Р450. Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин – непрофильный субстрат для этих изоферментов. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдается клинически значимого взаимодействия. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.
Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см. таблицу 2):
При необходимости совместного применения Розувастатина-Тева с препаратами, о которых известно, что они повышают биодоступность розувастатина, дозу последнего следует изменять. Если ожидается увеличение экспозиции AUCв 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг. Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая биодоступность розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом – увеличение в 1.9 раз; розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир – увеличение в 3.1 раза).
Таблица 2. Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований
Режим дозирования препарата, вызывающего взаимодействие | Режим дозирования розувастатина | Изменение значения AUC розувастатина* |
Циклоспорин
от 75 мг два раза в день до 200 мг два раза в день, 6 месяцев | 10 мг 1 раз в день, 10 дней | 7.1-кратное ↑ |
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в день,
8 дней | 10 мг, однократная доза | 3.1-кратное ↑ |
Симепревир 150 мг 1 раз в день, 7 дней | 10 мг, однократная доза | 2,8-кратное ↑ |
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в день,
17 дней | 20 мг, однократная доза | 2.1-кратное ↑ |
Клопидогрел 300 мг насыщающая доза, затем по 75 мг/сутки | 20 мг, однократная доза | 2-кратное ↑ |
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней | 80 мг, однократная доза | 1.9-кратное ↑ |
Элтромбопаг 75 мг, 1 раз в день, 10 дней | 10 мг, однократная доза | 1.6-кратное ↑ |
Дарунавир 600мг/ритонавир 100 мг | 10 мг 1 раз в день, 7 дней | 1.5-кратное ↑ |
Типранавир 500 мг/ ритонавир 200 мг | 10 мг, однократная доза | 1.4-кратное ↑ |
Дронедарон 400 мг два раза в день | нет данных | 1.4-кратное ↑ |
Итраконазол 200 мг один раз в день, 5 дней | 10 мг, однократная доза | 1.4-кратное ↑** |
Эзетимиб 10 мг один раз в день, 14 дней | 10 мг 1 раз в день, 14 дней | 1.2-кратное ↑** |
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в
день, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↔ |
Алеглитазар 0.3 мг 7дней | 40 мг, 7 дней | ↔ |
Силимарин (экстракт Silbyum
marianum) 140 мг три раза в день, 5
дней | 10 мг, однократная доза | ↔ |
Фенофибрат 67 мг три раза в день, 7 дней | 10 мг 7 дней | ↔ |
Рифампин 450 мг один раз в день, 7 дней | 20 мг, однократная доза | ↔ |
Кетоконазол 200 мг два раза в день, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↔ |
Флуконазол 200 мг один раз в день, 11 дней | 80 мг, однократная доза | ↔ |
Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней | 80 мг, однократная доза | 20%↓ |
Байкалин 50 мг три раза в день | 20 мг, однократная доза | 47%↓ |
*Даные, представленные как х-кратные изменения являются простым соотношением между результатами, полученными при комбинации и при применении только розувастатина. Данные, представленные как %-ые изменения показывают %-ое различие, по сравнению с монотерапией розувастатином.
↑ - увеличение, ↓ - уменьшение, ↔ - изменений нет
**Некоторые исследования на взаимодействие проводили с различными дозами розувастатина. На таблице представлены наиболее важные соотношения.
Эффект розувастатина на другие совместно принимаемые препараты
Антагонисты витамина К. Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии или увеличение дозы Розувастатина-Тева у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты, производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО). После прекращения приема Розувастатина-Тева или снижения его дозы, МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ЗГТ). Одновременное применение Розувастатина-Тева и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно. Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные, характеризующие применение Розувастатина-Тева на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными.
Дигоксин. Клинически значимое взаимодействие Розувастатина-Тева и дигоксина маловероятно.
Фузидиевая кислота. При системном применении фузидиевой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или комбинированным) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию. Таких пациентов следует тщательно контролировать, и может возникнуть необходимость во временной отмене розувастатина.
Особые указания
Влияние на функцию почек
У некоторых пациентов, принимающих Розувастатин-Тева в высоких дозах (особенно в дозе 40 мг), может наблюдаться протеинурия, диагностируемаяпри анализе мочи с помощью индикаторных полосок. В большинстве случаев, она имеет канальцевое происхождение и носит преходящий или интермиттирующий характер, не приводит к развитию острой или прогрессированию хронической патологии почек. В пострегистрационном периоде серьезные нарушения функции почек чаще наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг. В рамках стандартного обследования пациентов, получающих препарат в этой дозе, необходимо осуществлять оценку функции почек.
Влияние на скелетную мускулатуру
Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая мозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдаются у пациентов, принимающихпрепарат в любых дозах, особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг. Очень редко рабдомиолиз развивается при сопутствующей терапии эзетимибом и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Так как нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, выше при использовании препарата в дозе 40 мг.
Определение концентрации креатинкиназы
Определение уровнякреатинкиназы в сыворотке крови не следует проводитьпосле интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинкиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень креатинкиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5 – 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинкиназы (выше более чем в 5 раз, чем верхняя граница нормы).
До начала терапии
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин-Тева необходимо с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза): нарушение функции почек; гипотиреоз; наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников; миопатия, связанная с приемом другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата в анамнезе; злоупотребление алкоголем; возраст старше 70 лет; состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина; одновременный прием фибратов. При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу. Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг. Если уровень креатинкиназы значительно повышен исходно (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), нельзя начинать терапию розувастатином.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень креатинкиназы в сыворотке крови. Терапия должна быть прекращена, если уровень креатинкиназы значительно увеличен (более чем в 5 раз, чем верхняя граница нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень креатинкиназы в 5 раз меньше, чем верхняя граница нормы). Если симптомы исчезают, и уровень креатинкиназы возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Розувастатин-Теваа или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль креатинкиназы при отсутствии симптомов не целесообразен.
Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином). В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме Розувастатин-Теваа с сопутствующей терапией. Сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил; циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Розувастатина-Тева и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Розувастатина-Тева и фибратов или ниацина. При сопутствующей терапии фибратами прием Розувастатина-Тева в дозе 40 мг противопоказан.
Не рекомендуется одновременное назначение Розувастатина-Тева с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после прекращения введения фузидиевой кислоты. Пациентам, которым системное введение фузидиевой кислоты считается абсолютно необходимым, следует отменить статин на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, совместно получавших фузидиевую кислоту и статин. Пациенты должны знать о необходимости срочного обращения к врачу при появлении мышечной боли или слабости. Терапию статином можно продолжить спустя 7 дней после последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение с внутривенным введением фузидиевой кислоты (при лечении тяжелых инфекций) необходимость совместного применения Розувастатина-Тева и фузидиевой кислоты должна рассматриваться для каждого пациента индивидуально и проводиться под медицинским наблюдением.
Розувастатин-Тева не следует применять для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими факторами к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, некупируемые судороги).
Влияние на функцию печени
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин-Тева следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени. До начала терапии и через3 месяца после начала терапии рекомендуется проводить оценку функциональных печеночных проб. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием Розувастатин-Тева необходимо прекратить или снизить его дозу. В пострегистрационном периоде серьезные нежелательные явления со стороны печени (в основном, повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови) чаще наблюдались у пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг. У пациентов с вторичнойгиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения Розувастатином-Тева.
Расовая принадлежность
Фармакокинетические исследования показывают увеличение системной концентрации розувастатина у пациентов азиатского происхождения по сравнению с европеоидами.
Ингибиторы протеаз
При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдается повышение системной экспозиции розувастатина. У пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеаз, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розувастатин-Тева и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз. Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз розувастатина.
Интерстициальное заболевание легких
Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких могутрегистрироваться у пациентов, получающих некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдаются при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если имеются подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужно прекратить.
Непереносимость лактозы
Препарат не рекомендуетсяпринимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.
Сахарный диабет
Статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов необоснованна, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.
Применение в педиатрии
У детей в возрасте от 6 до 17 лет, получавших розувастатин, определение роста, массы тела, индекса массы тела, а также оценка половой зрелости на основании развития вторичных половых признаков по Таннеру ограничивалось периодом времени в один год. После лечения в течение 2-х лет не наблюдали влияния препарата на рост, массу тела, индекса массы тела и половую зрелость.
У детей, получающих розувастатин более часто, наблюдается повышение уровня креатинкиназы (в 10 раз выше, чем верхняя граница нормы) и развитие симптомов со стороны мышц, по сравнению с взрослыми пациентами.
Беременность и период лактации
Розувастатин-Тева противопоказан во время беременности и в период лактации.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом в период беременности. В случае если беременность наступила на фоне терапии Розувастатином-Тева, то прием препарата необходимо немедленно прекратить. Сведения об экскреции розувастатина с грудным молоком отсутствуют.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами
При управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.
Передозировка
Симптомы: усиление выраженности симптомов побочных эффектов.
Лечение: в случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение, кроме того, следует контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы в сыворотке крови. Специфического антидота для розувастатина не существует. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной/фольги алюминиевой или упаковку из ориентированного полиамида/фольги алюминиевой/поли-винилхлоридной.
По 3 (для дозирoвки 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг) или 9 (для дозировки 10 и 20 мг) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона. Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Саудалық атауы
Розувастатин-Тева
Халықаралық патенттелмеген атауы
Pозувастатин
Дәрілік түрі
Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг
Құрамы
Бір таблетканың құрамында
белсенді зат - кальций розувастатині 5.21 мг, 10.42 мг, 20.83 мг және 41.68 мг (5.0 мг, 10.0 мг, 20.0 мг и 40.0 мг розувастатинге баламалы)
қосымша заттар: микрокристалды целлюллоза (Avicel PH 102), лактоза моногидраты (Tablettose 80), В типті Кросповидон (Polyplasone XL 10),
гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LXF), натрий гидрокарбонаты, магний стеараты
5 мг дозасы үшін қабығының құрамы: Оpadry II сары 33К82698 (лактоза моногидраты, гипромеллоза 6сР, титанның қостотығы (Е 171), триацетин, темірдің сары тотығы (Е172)
10 мг, 20 мг, 40 мг дозалары үшін қабығының құрамы:Оpadry II Pink 30К84560 (лактоза моногидраты, гипроксипропилметилцеллюлоза 2910/ гипромеллоза 6сР, титанның қостотығы (Е 171), триацетин, темірдің қызыл тотығы (Е172)
Сипаттамасы
Дөңгелек, екі беті дөңес, екі жағы тегіс, үлбірлі қабықпен қапталған, сары түсті таблеткалар (5 мг доза үшін)
Дөңгелек, екі беті дөңес, бір жағында сындыру сызығы бар және бір жағы тегіс, үлбірлі қабықпен қапталған, қызғылт түсті таблеткалар (10 мг және 20 мг доза үшін)
Сопақша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында сындыру сызығы бар және бір жағы тегіс, үлбірлі қабықпен қапталған, қызғылт түсті таблеткалар (40 мг доза үшін)
Фармакотерапиялық тобы
Жүрек-қантамыр жүйесі. Липид-модификациялайтын препараттар. Липид-модификациялайтын препараттар, қарапайымдар. HMG-CoA редуктаза тежегіштері. Pозувастатин.
АТХ коды С10АА07
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Розувастатин қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына ішке қабылдағаннан кейін шамамен 5 сағаттан соң жетеді. Абсолюттік биожетімділігі 20%-ға жуықты құрайды. Розувастатин көбінесе бауырға сіңіріледі, ол жерде холестериннің негізгі синтезі және Хс-ТТЛП шығарылуы жүреді. Розувастатиннің таралу көлемі шамамен 134 л құрайды. Шамамен 90 % розувастатин плазма ақуыздарымен, көбінесеальбуминмен байланысады. Розувастатин метаболизмге елеусіз дәрежеде (10%-ға жуық) ұшырайды. Розувастатин Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттері үшін профильдік емес субстрат болып табылады. Розувастатин метаболизміне қатысатын негізгі фермент CYP2C9 болып табылады. CYP2С19, CYP3А4 және CYP2D6 ферменттері метаболизмге азғантай дәрежеде қатысады. Розувастатиннің негізгі метаболиттері N-десметил және лактондық метаболиттері болып табылады. Розувастатинге қарағанда, N-десметилдің белсенділігі шамамен 50%-ға аз, лактондық туындылары фармакологиялық тұрғыдан белсенді емес. Розувастатин айналымдағы HMG-CoA-редуктаза белсенділігінің 90%-дан артық бәсеңдеуін қамтамасыз етеді. Розувастатин дозасының 90%-ға жуығы өзгеріссіз күйінде нәжіспен шығарылады (сіңірілген және сіңірілмегенрозувастатинді қоса). Дозасының қалған бөлігі несеппен шығарылады. Препарат дозасының 5%-ға жуығы өзгеріссіз күйінде несеппен экскрецияланады. Препараттың қанплазмасынан жартылай шығарылу кезеңі шамамен 19 сағатты құрайды. Препараттың дозасын арттырғанда, жартылай шығарылу кезеңі өзгермейді. Орташа геометриялық плазмалық клиренсі сағатына 50 литрге жуықты құрайды (ауытқу коэффициенті 21.7%). ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштері жағдайындағы сияқты, розувастатиннің бауырда қармалу үдерісіне Розувастатин-Теваның бауырдағы элиминациясында маңызды рөл атқаратын, органикалық аниондардың С типті жарғақшалық тасымалдағыш ақуызы (OATP-C) қатысады. Розувастатиннің жүйелі биожетімділігі дозасына пропорционал жоғарылайды. Препаратты тәулігіне бірнеше рет пайдаланғанда,фармакокинетикалық параметрлері өзгермейді.
Розувастатиннің жүйелі экспозициясы дозасына пропорционал жоғарылайды.
Пациенттердің айрықша топтары
Жас шамасы мен жынысы: Розувастатиннің фармакокинетикалық қасиеттеріне жас шамасы мен жыныстық ерекшеліктің клиникалық елеулі әсері байқалмайды. Отбасылық гетерозиготалы гиперхолестеринемиясы бар балалар мен жасөспірімдерде қолданғандағы розувастатиннің фармакокинетикасы ересек пациенттердегі фармакокинетикасымен ұқсас.
Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер. Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы розувастатиннің немесе N-десметил-метаболитінің қан плазмасындағы концентрациясына әсер етпейді. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) пациенттерде розувастатин мен N-десметил-метаболитінің концентрациясы дені сау адамдағыға қарағанда 3 және 9 есе жоғары. Гемодиализ сеансын қабылдап жүрген пациенттерде, розувастатиннің тепе-теңдік жағдайындағы плазмалық концентрациясы дені сау адамдағыға қарағанда 50%-ға жоғары.
Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер. Child-Pugh шкаласы бойынша 8-9 балл деп бағаланған бауырфункциясы бұзылуларының түрлі дәрежелері бар пациенттерде, аталған шкала бойынша балл сомасы төменірекпациенттермен салыстырғанда, розувастатин жүйелі биожетімділігі кемінде 2 есе жоғарылауы мүмкін.
Генетикалық полиморфизм. OATP1B1 және BCRP тасымалдағыш ақуыздары ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерінің, соның ішінде розувастатиннің де шығарылуына қатысады. Генетикалық SLCO1B1 (OATP1B1) және/немесе ABCG2 (BCRP) полиморфизмі бар пациенттерде розувастатин экспозициясының жоғарылау қаупі бар. Жекелеген SLCO1B1 c.521CC және ABCG2 c.421AA полиморфизмі үшін SLCO1B1 c.521TT және ABCG2 c.421CC генотиптерімен салыстырғанда, розувастатин экспозициясының (AUC) сәйкесінше 1.7 есе және 2.4 есе жоғарылауы тән. Генотиптің мұндай спецификалық анықталуы клиникалық тәжірибеде ақтамаған, алайда, егер пациентте мұндай полиморфизмбар екендігін белгілі болса, розувастатиннің төменірек тәуліктік дозасы ұсынылады.
Балалар мен жасөспірімдер. Розувастатин 10-17 жас шамасындағы және 6-17 жас аралығындағы, тұқым қуалайтын гетерозиготалы гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде қолданғанда, балалардағы биожетімділігі ұқсас немесе ересектерге тән биожетімділігінен төмен екендігі анықталды.
Фармакодинамикасы
Розувастатин-Тева – селективті, 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А холестерин ізашары мевалонатқа өзгеруін катализдейтін фермент – ГМГ-КоА-редуктазаның бәсекелес тежегіші. Розувастатин әсерінің негізгі нысанасы бауыр болып табылады, ол жерде холестерин (ХС) синтезі және тығыздығы төмен липопротеиндердің (ТТЛП) катаболизмі жүзеге асады.
Розувастатин жасушалар беткейіндегі ТТЛПбауырлық рецепторларының санын арттырады, соның есебінен қармалуы ТТЛП мен катаболизмі күшейеді және бауырдағы тығыздығы өте төмен липопротеидтер (ТӨТЛП) синтезі бәсеңдейді. Нәтижесінде ТӨТЛП мен ТТЛП жалпы мөлшері төмендейді.
Розувастатин-Тева ТТЛП холестерині (Хс-ТТЛП), жалпыхолестеринжәне триглицеридтердің (ТГ) жоғары мөлшерін төмендетеді, тығыздығы жоғары липопротеидтер холестерині (Хс-ТЖЛП) деңгейін арттырады, сондай-ақ, аполипопротеин В (АпоВ), ТЖеЛП холестерині (Хс-ТЖеЛП), ТӨТЛП холестерині (Хс-ТӨТЛП), ТӨТЛП триглицеридтері (ТГ-ТӨТЛП) мөлшерін төмендетеді және аполипопротеин А-I (АпоА-I) мөлшерін арттырады, Хс-ТТЛП/Хс-ТЖЛП, жалпы холестерин/Хс-ТЖЛП, Хс-ТЖеЛП/Хс-ТЖЛП жәнеАпоВ/АпоА-Iарақатынасын төмендетеді. (1 кестені қараңыз).
1 кесте. Бастапқыгиперхолестеринемиясы (IIа және IIb типі) бар пациенттерді емдеудегі препараттың түрлідозаларының әсерлері (бастапқы деңгейімен салыстырғанда түзетілген орташа пайыздық өзгерістері)
Дозасы | N | Хс-ТТЛП | Жалпы холестерин | Хс-ТЖЛП | Триглицеридтер | Хс-ТЖеЛП | АпоВ | АпоА‑I |
Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
5 мг | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
10 мг | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
20 мг | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
40 мг | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Емдік әсері препаратпен емдеу басталғанан кейін бір апта ішінде білінеді, 2 апта емдеуден соң мүмкін болатын ең жоғарғы әсерінің 90%-ына жетеді. Мүмкін болатын ең жоғарғы әсеріне әдетте 4-ш аптаға қарай жетеді және жүйелі қабылдаған кезде сақталып тұрады.
Розувастатин ересек триглицеридемиямен немесе онсыз пациенттерде, сондай-ақ, пациенттердің арнайы топтарында, мысалы, қант диабеті немесе тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде гиперхолестеринемияны емдеуге арналған тиімді препарат болып табылады. Бұл әсері пациенттердің нәсілдік ерекшеліктеріне, жынысы мен жас шамасына тәуелді емес.
Розувастатин-Тева IIа және IIb типті гиперхолестеринемиясы бар (Хс-ТТЛПорташа бастапқы деңгейі шамамен 4,8 ммоль/л құрайды) пациенттердің көпшілігін емдеуде тиімді және Еуропаның атеросклерозды зерттеу қоғамының (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998) ұсынымдарында келтірілген мақсатты көрсеткіштерге сәйкес келеді. Препаратты 10 мг дозада қабылдап жүрген пациенттердің 80%-ға жуығы Хс-ТТЛП мақсатты деңгейіне (<3 ммоль/л) қол жеткізген.
Қолданылуы
- ересектер, жасөспірімдер мен 6 жас шамасындағы және одан үлкен балалардағы бастапқы гиперхолестеринемияда (IIа типі: тұқым қуалайтын гетерозиготалы гиперхолестеринемияны қоса)немесе аралас дислипидемияда (IIb типі) диетаға қосымша ретінде, тамақтануды түзетудің және дәрі-дәрмектік емес басқа емдеу әдістерінің (мысалы, дене жаттығулары, дене салмағын азайту) тиімділігі жеткіліксіз болған жағдайларда
- ересектердегі, жасөспірімдер мен 6 жас шамасындағы және одан үлкен балалардағы тұқым қуалайтын гомозиготалы гиперхолестеринемияны емдеу үшін, диетаға және қандағы липидтер деңгейін төмендетуге бағытталған басқа емдеу әдістеріне (мысалы, ТТЛП-аферез) қосымша ретінде, сондай-ақ, бұл әдістердің тиімділігі жеткіліксіз болған жағдайларда
- алғашқы жүрек-қантамыр құбылысына бейімділік ықтималдығы жоғары пациенттердегі жүрек-қантамырлық асқынулардың профилактикасы үшін, басқа қауіп факторларын түзетуге қосымша ретінде
Қолдану тәсілі және дозалары
Препарат қатаң түрде дәрігердің тағайындауымен қолданылады!
Розувастатин-Теваны тәуліктің кез келген уақытында, ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Розувастатин-Тевамен емдеу басталғанға дейін және барлық емдеу курсы бойына пациент холестерин мөлшері төмен, стандартты диетаны ұстануы тиіс. Препараттың дозасын жекелей, емнің мақсаттарына және емге жауапқа байланысты таңдау керек.
Гиперхолестеринемия
ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегішімен ем қабылдаған пациенттер, сондай-ақ, бұрын статиндерді қабылдамаған адамдар үшін препараттың ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 5 мг немесе 10 мг құрайды. Бастапқыдозасын таңдағанда холестерин мөлшерінің деңгейін басшылыққа алу және жүрек-қантамырлық асқынулардың ықтимал қаупін ескеру керек, сондай-ақ, жағымсыз әсерлері дамуының ықтимал қаупіне баға беру қажет. Қажет болған жағдайда препаратты 4 апта қабылдағаннан кейін дозаны арттыруға болады. Дозасын ең жоғарғы 40 мг дейін жоғарылату тек ауыр гиперхолестеринемиясы бар және жүрек-қантамырлық асқынулар қаупі жоғары (әсіресе, тұқым қуалайтын гиперхолестеринемия кезінде), 20 мг дозасын қабылдағанда емдеудің күтілген нәтижесіне қол жеткізбеген пациенттерде ғана қарастыруға болады. Препаратты 40 мг дозада қабылдайтын пациенттің жағдайын қадағалау ұсынылады.
Жүрек-қантамыр құбылыстарының профилактикасы
Жүрек-қантамыр ауруларының даму қаупін азайту үшін, препарат күніне 20 мг дозада қолданылады.
Балалар мен жасөспірімдерде қолданылуы
Балалар мен жасөспімірдерде қолданылуы тек маманның бақылауымен жүргізілуі тиіс, әдеттегі бастапқы дозасы күніне 5 мг құрайды.
6-9 жас шамасындағы тұқым қуалайтын гетерозиготалы гиперхолестеринемиясы бар балаларда дозаларының ұсынылған ауқымы ішке тәулігіне 5-10 мг құрайды. Аталған топта тәулігіне 10 мг асатын дозаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.
Тұқым қуалайтын гетерозиготалы гиперхолестеринемиясы бар 10 жастан 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге дозаларының ұсынылған ауқымы – күніне бір рет 5-20 мг. Аталған топта тәулігіне 20 мг асатын дозаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.
Педиатрияда қолдану жөніндегі ұсынымдарға сәйкес, дозасын арттыру пациенттердің жекелей жауабы мен көтерімділігіне байланысты жүргізілуі тиіс. Розувастатинмен емдеу басталғанға дейін балалар мен жасөспірімдергехолестеринді төмендететін стандартты диета тағайындау керек, оны емдеу кезінде де сақтау керек.
Тұқым қуалайтын гомозиготалы гиперхолестеринемиясы бар, 6 жас пен 17 жас аралығындағы балаларға ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 20 мг құрайды. Ұсынылатын бастапқы дозасы жас шамасына, дене салмағына және розувастатинді алдыңғы қабылдауына байланысты 5-10 мг құрайды. Розувастатинмен емдеуді бастағанға дейін балалар мен жасөспірімдерге холестеринді төмендететін стандартты диета тағайындау керек, оны емдеу кезінде де сақтау керек.
Балалар мен жасөспірімдерде 20 мг өзге дозаларын қолдану тәжірибесі шектеулі.
Розувастатинді тұқым қуалайтын гомозиготалы гиперхолестеринемиясы бар балаларда қолдану тәжірибесі 8-17 жас аралығындағы балалардың азғантай санында қолданылуымен шектелді.
40 мг таблеткалары балалар және жасөспірімдер жасындағы пациенттердіемдеу үшін қолданылмауы тиіс.
Препаратты 6 жасқа дейінгі балаларда қолдану тәжірибесі шектеулі. Сондықтан,6 жасқа дейінгі балаларды розувастатинмен емдеу ұсынылмайды.
Егде жастағы пациенттер
Дозасын түзету қажет емес. 70 жастан асқан пациенттер үшін препараттың ұсынылатын бастапқы дозасы 5 мг құрайды.
Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер
Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесіндегі бұзылуы бар пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Бүйрек функциясының орташа бұзылулары бар (креатинин клиренсі <60 мл/мин) пациенттерде препаратты қабылдауды 5 мг дозасынан бастау ұсынылады. Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерге 40 мг дозасы қарсы көрсетілімді. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі кезінде препаратты кез келген дозаларда қолдану қарсы көрсетілімді.
Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер
Child-Pugh шкаласы бойынша бағасы 7 балл немесе одан төмен адамдарда розувастатиннің жүйелік экспозициясы жоғарыламаған. Child-Pugh шкаласы бойынша бағасы 8 және 9 балл пациенттерде жүйелік биожетімділігінің артқаны байқалды. Препараттың Child-Pugh шкаласы бойынша бағасы 9 баллдан жоғары пациенттерде қолданылу тәжірибесі жоқ. Розувастатин-Тева препаратын бауырдың белсенді фазадағы аурулары бар пациенттерге қолдануға болмайды .
Нәсілдік ерекшелік
Препараттың жүйелік биожетімділінің жоғарылығы шығу тегі азиялық адамдарда тіркелді. Шығу тегі азиялық адамдар үшін препараттың ұсынылатын бастапқы дозасы 5 мг құрайды. Аталған топтағы пациенттерге Розувастатин-Тевапен 40 мг дозада емдеуқарсы көрсетілімді.
Генетикалық полиморфизм
Розувастатин экспозициясын жоғарылататы генетикалық полиморфизмнің кейбір типтері белгілі. Генетикалықполиморфизмнің ондай типтері пациенттерде Розувастатин-Тева препаратының төменірек тәуліктік дозасы ұсынылады.
Миопатияға бейім пациенттер
Миопатия дамуына бейім факторлары бар пациенттерге препаратты 40 мг дозада тағайындау қарсы көрсетілімді. Пациенттердің аталған тобы үшін ұсынылатын бастапқы дозасы 5 мг құрайды.
Басқа препараттармен бірге қолдану
Розувастатин түрлі тасымалдағыш ақуыздардың (мысалы, OATP1B1 және BCRP) субстраты болып табылады. Розувастатинді плазмадағы розувастатин концентрациясын жоғарылатуға қабілетті кейбір препараттармен бір мезгілде қолданғанда, жоғарыда аталған тасымалдағыш ақуыздармен (мысалы, циклоспорин, сондай-ақ, кейбір протеазалар тежегіштері, соның ішінде ритонавирдің атазановирмен, лопинавирменжәне/немесе типранавирмен біріктірілімі)өзара әрекеттесуі нәтижесінде миопатияның (соның ішінде, рабдомиолизді де) даму қаупі арта түседі. Мүмкіндігінше, баламалы препараттарды қолдану, ал қажет болған жағдайда – розувастатинді уақытша тоқтата тұру мүмкіндігін қарастыру керек. Мұндай дәрілік заттарды бірге қолданбаса болмайтын жағдайларда, біріктіріп емдеумен және розувастатиннің дозасын өзгертумен байланысты пайдасы мен қаупін мұқият қарастыру керек.
Жағымсыз әсерлері
Жиі (>1/100 -<1/10 дейін)
- бас ауыруы, бас айналуы
- іш қатуы, жүрек айнуы, іш ауыруы
- миалгия
- астения
- қант диабеті1
Жиі емес (>1/1000 - <1/100 дейін)
- қышыну, бөртпе, есекжем
Сирек (>1/10000 - < 1/1000 дейін)
- тромбоцитопения
- ангионевроздық ісінуді қоса, аса жоғары сезімталдық реакциялары
- миопатия (миозитті қоса) және рабдомиолиз
- қан сарысуындағы «бауыр» трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы, панкреатит
Өте сирек (<1/10000)
- полинейропатия
- жадыны жоғалту
- сарғаю, гепатит
- артралгия
- гематурия
- гинекомастия
Жиілігі белгісіз (қолда бар мәліметтерден анықтау мүмкін емес)
- шеткері невропатия
- ұйқы бұзылуы, соның ішінде ұйқысыздық және қорқынышты түстер көру
- депрессия
- жөтел, ентігу
- диарея
- Стивенс-Джонсон синдромы
- ісіну
- иммундық сипаттағы некроздайтын миопатия
- сіңірлер тарапынан, кейде олардың үзілуімен асқынатын бұзылулар 1 Қант диабеті жағдайларының жиілігі қауіпфакторларының (аш қарындағы глюкоза көрсеткіші ≥ 5.6 ммоль/л, дене салмағының индексі >30кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, артериялық қысымның жоғарылауы) болуына немесе болмауына тәуелді болады.
Бүйрек тарапынан жағымсыз әсерлері: Розувастатинді қабылдап жүрген пациенттерде, көбінесе, индикаторлық жолақтың көмегімен тестілеу арқылы анықталатын, шығу тегі өзекшелік протеинурия байқалуы мүмкін. Оның мүлдем болмауынан немесе ++ немесе одан да жоғары аздаған мөлшеріне дейінгі несептегі ақуыз өзгерістері 10 мг немесе 20 мг дозасымен емдеу кезінде 1% пациентте және 40 мг дозасын қабылдап жүрген пациенттердің шамамен 3%-ында байқалады. Мүлдем болмауынан немесе + дейінгі азғантай мөлшерінен аздап жоғарылауы 20 мг дозасын қабылдағанда байқалады. Көптеген жағдайларда емді жалғастырған кезде протеинурия азаяды немесе жоғалып кетеді. Протеинурия мен жедел немесе үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі арасында өзара байланыстылықтың жоқтығы анықталды. Розувастатин-Теваны қабылдаған кейбір пациенттерде, сирек жағдайларда гематурия анықталған. Қаңқа бұлшықеттері тарапынан жағымсыз әсерлері: Қаңқа бұлшықеттері тарапынан жағымсыз әсерлері, мысалы, миалгия, миопатия (миозитті қоса) және, сирек жағдайларда, рабдомиолиз розувастатинді кез келген, әсіресе, 20 мг асатын дозаларда жиі қабылдаған пациенттерде байқалды.
Препаратты қабылдайтын кейбір пациенттердекреатинкиназа концентрациясының дозаға тәуелді жоғарылауы анықталуы мүмкін. Көпшілік жағдайларда, бұл құбылыс жеңіл, симптомсыз және өтпелі сипатта болды. Қан сарысуындағы креатинкиназа концентрациясының жоғарылауы (ҚЖШ-мен салыстырғанда 5 еседен артық) кезінде Розувастатин-Тевамен емдеуді тоқтату керек. Бауыр тарапынан жағымсыз әсерлері: ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін қабылдайтын жағдайдағы сияқты, Розувастатин-Теваны қабылдаған пациенттердің азғантай санында қан сарысуындағы трансаминазалар мөлшерінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалады,ол көпшілік жағдайларда жеңіл, симптомсыз және өтпелі сипатта болады.
Кейбір статиндермен емдеу аясында келесі жағымсыз құбылыстар тіркелген: жыныстық функцияның бұзылулары; негізінен, статиндермен ұзақ уақыт емдеген кезде тіркелген, өкпенің интерстициальді ауруының аса сирек жағдайлары.
Рабдомиолиздің, бүйрек функциясының айқын бұзылулары мен бауыр тарапынан күрделі бұзылулардың (негізінен, трансаминазалар концентрациясының жоғарылауымен білінетін) даму жиілігіпрепаратты40 мг дозада пайдаланғанда жоғары.
Креатинкиназа деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен 10 еседен артық жоғарылауы, сондай-ақ, жаттығулардан немесе жоғары дене жүктемесінен кейінгі бұлшықет симптомдары, ересектермен салыстырғанда, балалар мен жасөспірімдерде жиірек байқалады. Қалған көрсеткіштер бойынша, розувастатиннің балалардағы, жасөспірімдер мен ересектердегі қауіпсіздігін зерттеудің нәтижелері сәйкес келеді.
Болжамды жағымсызреакциялары туралы хабарламалар
Препараттың болжамды жағымсыз реакциялары туралы мәліметтерді беру дәрілік заттың қаупі/пайдасының арақатынасын үздіксіз мониторингтеуді жүзеге асыруға мүмкіндік беретін аса маңызды сәт болып табылады. Медицина қызметкерлері кез келген болжамды жағымсыз реакциялар туралы ақпаратты нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайларға, сондай-ақ, Ұлттық ақпарат жинақтау жүйесі арқылы хабарлап отыруы керек.
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- розувастатинге немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық
- лактозаны көтере алмаушылық, лактаза тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы
- бауырдың белсенді фазадағы аурулары, қан сарысуындағы трансаминазалар концентрациясының тұрақты жоғарылауын немесе қан сарысуындағы трансаминазалар белсенділігінің кез келген жоғарылауын (қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда 3 еседен артық) қоса
- бүйрек функциясының айқын бұзылулары (креатинин клиренсі <30 мл/мин)
- миопатия
- циклоспоринді бір мезгілде қабылдау
- жүктілік және лактация кезеңі
- ұрпақ өрбітетін жастағы, контрацепцияның тиімді әдістерін пайдаланып жүрмеген әйелдерде қолдану
- 6 жасқа дейінгі балалар
40 мг дозадағы Розувастатин-Тева препаратымен емдеу қарсы көрсетілімді:
Миопатия(рабдомиолиз) дамуына бейім факторлары бар пациенттерге:
- ауырлығы орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <60 мл/мин)
- гипотиреоз
- пациенттің және оның жақын туыстарының анамнезіндегі миопатия
- анамнездегі, HMG-CoA –редуктазаның басқа тежегіштерін немесе фибраттарды қабылдаумен байланысты миопатия
- алкогольді шамадан тыс пайдалану
- розувастатиннің плазмалық концентрациясының жоғарылауына алып келуі мүмкін жағдайлар
- азиялық нәсілді пациенттер
- фибраттарды бір мезгілде қабылдау
- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Дәрілік заттарды бірге қолданудың розувастатинге әсері
Тасымалдағыш ақуыздардың тежегіштері. Розувастатин кейбір тасымалдағыш ақуыздардың, соның ішінде бауырда қармалатын ОАТР1В1 тасымалдағыш ақуызының және BCRP эффлюксі ақуызының субстраты болып табылады. Розувастатин-Теваны тасымалдағыш ақуыздардың тежегіштері болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолдану розувастатиннің плазмадағы концентрациясын және миопатияның даму қаупін арттыруы мүмкін.
Циклоспорин. Розувастатин-Тевамен бір мезгілде қолданылғанда, розувастатиннің AUCкөрсеткіштері ден сау адамдардағы препаратпенмонотерапия кезіндегімен салыстырғанда,шамамен 7 есе жоғары болды. Розувастатин циклоспоринді қабылдап жүрген пациенттерге қарсы көрсетілімді. Розувастатин мен циклоспоринді бір мезгілде қолдану циклоспориннің плазмалық концентрациясына әсер етпейді.
АИТВ протеазасы тежегіштері. Нақты өзара әрекеттесу механизмі белгісіз екендігіне қарамастан, АИТВ протеазасы тежегіштерін бірге қабылдау розувастатин экспозициясының елеулі жоғарылауына алып келуі мүмкін (2 кестені қараңыз). Сондықтан розувастатинді және АИТВ протеаза тежегіштерін бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.
Гемфиброзилжәне қандағы липидтер мөлшерін азайтатын басқапрепараттар. Гемфиброзил мен Розувастатин-Теваны бір мезгілде қолдану розувастатиннің Cmaxпен AUC екі есе артуымен қатар жүрген. Спецификалық өзара әрекеттесуі жөніндегі мәліметтерді негізге алсақ, фенофибратпен фармакокинетикалық тұрғыдан елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді, фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі болуы мүмкін. Гемфиброзил, фенофибрат, басқа фибраттар,сондай-ақ, ниацин (никотин қышқылы) қандағы липидтер мөлшерін азайтатын (тәулігіне 1 гнемесе одан көп) дозаларында ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде қолданылғанда, миопатияның даму қаупін арттырады бұл олардың монотерапия ретінде пайдаланғанда да миопатия туғызуы ықтималдығымен байланысты болуы мүмкін.
Эзетимиб. Гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде Розувастатин-Теваны 10 мг дозада және эзетимибті 10 мг дозада біріктіріп қолданғанда, AUC мәнінің 1.2 есе жоғарылағаны байқалды. Дегенмен, Розувастатин-Тева мен эзетимиб арасындағы жағымсыз әсерлердің дамуымен жүретінфармакодинамикалық өзара әрекеттестікті жоққа шығаруға болмайды.
Антацидтер. Розувастатин-Тева мен құрамында алюминий және магний гидроксиді бар антацид суспензиясын бір мезгілде қолдану, розувастатиннің қан плазмасындағы концентрациясының шамамен 50%-ға төмендеуімен қатар жүруі мүмкін. Егер пациенттерантацидті, Розувастатин-Теваны қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң қабылдаса, бұл әсері азаяды. Бұл өзара әрекеттесуінің клиникалық маңыздылығы анықталған жоқ.
Эритромицин. Розувастатин-Тева мен эритромицинді бір мезгілде қолдану розувастатиннің AUC0-tпен Cmax, сәйкесінше 20 және 30%-ға азаюымен сипатталады. Бұл өзара әрекеттесуі, эритромициннен туындаған ішек перистальтикасы жоғарылауының нәтижесі болып табылуы ықтимал.
Р450 цитохромының ферменттері. Розувастатин Р450 цитохромы жүйесіизоферменттерінің тежегіші немесе индукторы болып табылмайды. Бұдан өзге, розувастатин – аталған изоферменттер үшін профильдік емес субстрат. Розувастатин менфлуконазол (CYP2C9 бен CYP3A4 тежегіші) немесекетоконазол (CYP2A6 мен CYP3A4 тежегіші) арасындаклиникалық тұрғыдан елеулі өзара әрекеттесу байқалған жоқ. Осылайша, Р450 цитохромы жүйесініңизоферменттері түрткі болатын метаболизмімен байланысты өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.
Розувастатиннің дозасын өзгертуді қажет ететін өзара әрекеттесулері (2 кестені қараңыз):
Розувастатин-Теваны розувастатин биожетімділігін арттыратыны белгілі препараттармен бірге қолдану қажет болса, соңғысының дозасын өзгерту керек. Егер экспозициясының AUC 2 есе немесе одан да көп жоғарылауы күтілсе, онда розувастатинді 5 мг старттық дозасында тағайындау керек. Розувастатиннің ең жоғарғы тәуліктік дозасын, розувастатиннің күтілетін биожетімділігі мүмкіндігінше, өзара әрекеттесу туғызатын басқа препараттарсыз 40 мг розувастатинді қабылдағанда байқалатын мәндерден аспайтындай етіп модификациялау керек (мысалы, 20 мг дозадағы розувастатин гемфиброзилмен – 1.9 есе жоғарылайды; 10 мг дозадағы розувастатин ритонавир/атазанавир біріктірілімімен – 3.1 есе жоғарылайды).
2 кесте. Жарияланған клиникалық зерттеулердің негізінде, бір мезгілде қабылданатын препараттардың розувастатин экспозициясына (AUC-ке, әсерінің азаю тәртібімен) әсері
Өзара әрекеттесу туғызатын препараты | Розувастатинді дозалау режимі | Розувастатиннің AUC мәнінің өзгеруі * |
Циклоспорин
күніне екі рет 75 мг-ден күніне екі рет 200 мг дейін, 6 ай | 10 мг күніне 1 рет, 10 күн | 7.1-еселік ↑ |
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг күніне
1 рет, 8 күн | 10 мг, бір реттік дозасы | 3.1-
еселік ↑ |
Симепревир 150 мг күніне 1 рет, 7 күн | 10 мг, бір реттік дозасы | 2,8- еселік ↑ |
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг күніне 2
рет, 17 күн | 20 мг, бір реттік дозасы | 2.1- еселік ↑ |
Клопидогрел 300 мг қанықтырғыш
дозасы, содан соң
тәуігіне 75 мг-ден | 20 мг, бір реттік дозасы | 2- еселік ↑ |
Гемфиброзил 600 мг күніне 2 рет, 7
күн | 80 мг, бір реттік дозасы | 1.9- еселік ↑ |
Элтромбопаг 75 мг, күніне 1 рет, 10 күн | 10 мг, бір реттік дозасы | 1.6- еселік ↑ |
Дарунавир 600мг/ритонавир 100 мг | 10 мг күніне 1 рет, 7 күн | 1.5- еселік ↑ |
Типранавир 500 мг/ ритонавир 200 мг | 10 мг, бір реттік дозасы | 1.4- еселік ↑ |
Дронедарон 400 мг күніне екі рет | мәлімет жоқ | 1.4- еселік ↑ |
Итраконазол 200 мг күніне бір рет, 5 күн | 10 мг, бір реттік дозасы | 1.4- еселік ↑** |
Эзетимиб 10 мг күніне бір рет, 14 күн | 10 мг күніне 1 рет, 14 дней | 1.2-есе ↑** |
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг күніне
екі рет, 8 күн | 10 мг, бір реттік дозасы | ↔ |
Алеглитазар 0.3 мг 7 күн | 40 мг, 7 күн | ↔ |
Силимарин (Silbyum marianum экстрактісі) 140 мг күніне үш рет,
5 күн | 10 мг, бір реттік дозасы | ↔ |
Фенофибрат 67 мг күніне үш рет, 7
күн | 10 мг 7 күн | ↔ |
Рифампин 450 мг күніне бір рет, 7
күн | 20 мг, бір реттік дозасы | ↔ |
Кетоконазол 200 мг күніне екі рет, 7
күн | 80 мг, бір реттік дозасы | ↔ |
Флуконазол 200 мг күніне бір рет, 11 күн | 80 мг, бір реттік дозасы | ↔ |
Эритромицин 500 мг күніне 4 рет, 7
күн | 80 мг, бір реттік дозасы | 20%↓ |
Байкалин 50 мг күніне үш рет | 20 мг, бір реттік дозасы | 47%↓ |
* х-еселік өзгерістер түрінде келтірілген мәліметтер біріктіріп және тек розувастатинді қолданғанда алынған нәтижелер арасындағы қарапайым арақатынас болып табылады. %-дық өзгерістер түрінде келтірілген мәліметтер розувастатинмен монотерапиямен салыстырғандағы %-дық айырмашылықты көрсетеді.
↑ - артуы, ↓ - азаюы, ↔ - өзгерістер жоқ
**Өзара әрекеттесулерін кейбір зерттеулер розувастатиннің түрлі дозаларымен жүргізілген. Кестеде анағұрлым маңызды арақатынастар келтірілген.
Розувастатиннің бірге қабылданатын басқа препараттарға әсері
К дәруменінің антагонистері. ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерімен емдеу жағдайындағы сияқты, К дәруменінің антагонистерін (мысалы, варфарин немесе басқа антикоагулянттарды, кумарин туындыларын) бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде Розувастатин-Тева емінің басталуы немесе дозасын арттыру халықаралық қалыптастырылған қатынастың (ХҚҚ)артуымен қатар жүруі мүмкін. Розувастатин-Теваны қабылдауды тоқтатқаннан немесе оның дозасын төмендеткеннен кейін, ХҚҚ азаюы мүмкін. Ондай жағдайларда ХҚҚ мониторингі ұсынылады.
Пероральді контрацептивтер/ гормон алмастыратын ем (ГАЕ). Розувастатин-Тева мен пероральдіконтрацептивтерді бір мезгілде қолдануэтинилэстрадиол мен норгестрел AUC сәйкесінше 26 және34%-ға жоғарылауымен қатар жүрді. Бұлгормондардың қанплазмасындағы концентрациясының жоғарылауын пероральді контрацептивтердің дозаларын таңдаған кезде ескеру қажет. Розувастатин-Теваны ГАЕ аясында қолданылуын сипаттайтын фармакокинетикалық мәліметтер жоқ, сондықтан, жоғарыда сипатталғандарға ұқсас әсерлердің дамуын жоққа шығаруға болмайды.
Дигоксин. Розувастатин-Тева мен дигоксиннің клиникалық тұрғыдан елеулі өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.
Фузидий қышқылы. Фузидий қышқылын статиндермен бірге жүйелі қолданғанда рабдомиолизді қоса, миопатия қаупі жоғарылауы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесуінің механизмі (оның фармакодинамикалық, фармакокинетикалық немесе біріктірілген болып табылатындығы) әлі анықталған жоқ. Осы біріктірілімді қабылдайтын пациенттердегі рабдомиолиз жағдайлары (кей жағдайларда өлімге соқтырған) туралы хабарланды. Ондай пациенттерді мұқият бақылау керек, және розувастатинді уақытша тоқтату қажеттілігі туындауы мүмкін.
Айрықша нұсқаулар
Бүйрек функциясына әсері
Розувастатин-Теваны жоғары дозаларында (әсіресе, 40 мг дозада) қабылдайтын кейбір пациенттердеиндикаторлық жолақтардың көмегімен несеп талдауын жүргізу кезінде протеинурия диагнозы байқалуы мүмкін. Көпшілік жағдайларда, оның шығу тегі өзекшелік, өтпелі немесе интермиттирлейтін сипатта болады, бүйректің жедел патологиясының дамуына немесе созылмалы патологиясының үдеуіне әкелмейді. Тіркеуден кейінгі кезеңде бүйрек функциясының күрделі бұзылулары розувастатинді 40 мг дозада қабылдаған пациенттерде жиі байқалған. Препаратты осы дозада қабылдап жүрген пациенттерді стандартты тексеру аясында бүйрек функциясын бағалауды жүзеге асыру қажет.
Қаңқа бұлшықеттеріне әсері
Қаңқа бұлшықеттері тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар (мысалы, миалгия, миопатия (миозитті қоса),және сирек жағдайларда, рабдомиолиз препаратты кез келген дозада, әсіресе, көбінесе 20 мг артық дозаларда қабылдайтын пациенттерде байқалады. Аса сирек жағдайда, рабдомиолиз эзетимибпен және ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен қатарлас емдеу кезінде дамыған. Фармакодинамикалық өзара әрекеттесуін жоққа шығару мүмкін болмағандықтан, аталған препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек. ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерімен емдеген жағдайдағы сияқты, рабдомиолиздің даму жиілігі, препаратты 40 мг дозада пайдаланған кезде жоғарырақ.
Креатинкиназа концентрациясын анықтау
Қан сарысуындағы креатинкиназа деңгейін анықтауды қарқынды дене жүктемесінен кейін немесе креатинкиназа концентрациясы жоғарылауының басқа мүмкін себептері бар болған кезде жүргізбеу керек, өйткені бұл нәтижелерді интерпретациялауды қиындатуы мүмкін. Егеркреатинкиназаның бастапқы деңгейі едәуір жоғарыласа (қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе жоғары), 5– 7 күннен соң қайтадан өлшеу жүргізу керек. Егер қайта тестілеу креатинкиназаның бастапқы деңгейін растаса (қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе жоғары), емдеуді бастамаған дұрыс.
Емдеу басталғанға дейін
ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштері сияқты, Розувастатин-Теваны миопатия(рабдомиолиз) дамуына бейім факторлары: бүйрек функциясының бұзылуы; гипотиреоз; пациенттегі немесе оның жақын туыстарындағы бұлшықет жүйесінің тұқым қуалайтын патологиясы; анамнездегі ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегішін немесе фибратты қабылдаумен байланысты миопатия; алкогольді шамадан тыс пайдалану; 70 жастан асқандар; розувастатиннің плазмалық концентрациясының жоғарылауына алып келуі мүмкін жағдайлар бар; фибраттарды бір мезгілде қабылдаған пациенттерге сақтықпен тағайындау қажет. Препаратты ондай пациенттерге тағайындағанда ықтимал қаупі мен мүмкін болатын пайдасын мұқият талқылау қажет. Бұдан өзге, клиникалық мониторингтеуді жүзеге асыру ұсынылады. Егер креатинкиназа деңгейі бастапқыда едәуір жоғарыласа (қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе жоғары), розувастатинмен емдеуді бастауға болмайды.
Емдеу кезінде
Пациентке күтпеген бұлшықет ауырулары, бұлшықет әлсіздігі немесе түйілулері пайда болғаны туралы, әсіресе, ол дімкәстанумен немесе қызбамен қатар жүрсе, дереу дәрігерге хабарлау қажеттігі туралы айту керек. Мұндайпациенттерде қан сарысуындағыкреатинкиназа деңгейін анықтау керек. Егер креатинкиназа деңгейі едәуір жоғарыласа (қалыптың жоғарғы шегінен 5 еседен артық) немесе егер бұлшықеттер тарапынан симптомдар күрт айқын білінсе және күнделікті жайсыздық тудырса (тіпті, егер креатинкиназа деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе аз болса да), емдеу тоқтатылуы тиіс. Егер симптомдары жоғалса, және креатинкиназа деңгейі қалпына келсе, Розувастатин-Теваны немесе ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін азғантай дозаларда, пациентті мұқият қадағалай отырып қайта тағайындау туралы мәселені қарастыру керек. Симптомдары жоқ кезде креатинкиназаны дағдылы бақылау талапқа сай келмейді.
Статиндермен (соның ішінде, розувастатинмен де) емдеу аясындағы және емдеу тоқтатылғаннан кейінгі проксимальді бұлшықеттерді ұзақ уақыт бойғы әлсіздігі және сарысудағыкреатинкиназа деңгейінің жоғарылауы түріндегі өзіне тән клиникалық көріністерімен, шығу тегі иммунологиялық, некроздайтын миопатия дамығаны туралы аса сирек хабарлар бар. Мұндай жағдайларда ары қарай жүйке-бұлшықет функциясын тексеру, серологиялық тестілер жүргізу және иммуносупрессивтік ем тағайындау қажеттілігі туындауы мүмкін.
Розувастатин-Теваны қатарлас еммен бірге қабылдағанда, қаңқа бұлшықеттеріне әсерінің арту белгілері білінген жоқ. ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін гемфиброзилді қоса, фибринқышқылы туындыларымен; циклоспоринмен, никотинқышқылымен, зеңге қарсы азолдық дәрілермен, протеазалар тежегіштерімен және макролидтік антибиотиктермен қабылдаған пациенттерде миозит және миопатия жағдайларының артқаны туралы хабарланған. Гемфиброзил ГМГ-КоА-редуктазаның кейбір тежегіштерімен бірге тағайындалғанда, миопатияның туындау қаупін арттырады. Осылайша, Розувастатин-Тева мен гемфиброзилді бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Розувастатин-Тева пен фибраттарды немесе ниацинді бірге қолданғанда, қаупі мен ықтимал пайдасының арақатынасы мұқият саралануы тиіс. Фибраттармен қатарлас емдегенде Розувастатин-Теваны 40 мг дозада қабылдауға болмайды.
Розувастатин-Теваны фузидий қышқылымен жүйелі қолдану үшін немесе фузидий қышқылын енгізуді тоқтатқаннан кейін 7 күн бойы бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Фузидий қышқылын жүйелі енгізу аса қажет болып саналатын пациенттерге, фузидий қышқылымен барлық емдеу кезеңі бойына статинді тоқтату керек. Фузидий қышқылы мен статинді бірге қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз дамығаны (кей жағдайларда өлімге соқтырғаны) туралы хабарламалар бар. Пациенттер бұлшықет ауыруы немесе әлсіздік пайда болған жағдайда, дереу дәрігерге қаралу қажеттілігі туралы білуі тиіс. Статинмен емдеуді фузидий қышқылының соңғы дозасынан кейін 7 күн өткен соң жалғастыруға болады. Бірен-саран жағдайларда, фузид қышқылын вена ішіне енгізумен ұзақ уақыт емдеу қажет болса (ауыр инфекцияларды емдеуде) Розувастатин-Тева мен фузидий қышқылын бірге қолдану қажеттілігі әр пациент үшінжекелей қарастырылуы және медициналық қадағалаумен жүргізілуі тиіс.
Розувастатин-Теваны миопатия дамуын білдіретін жедел, күрделі бұзылулары немесе бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына, рабдомиолизге қатысты екінші (мысалы, сепсис, гипотензия, ауқымды хирургиялық араласым, жарақат,ауыр метаболизмдік, эндокриндік немесе электролиттік бұзылулар, басылмайтын құрысулар) бейім факторлары бар пациенттерді емдеу үшін қолданбау керек.
Бауыр функциясына әсері
ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштері сияқты, алкогольдік сусындарды шамадан тыс пайдаланатын адамдарды және бауырдың бастапқы патологиясы барпациенттерді емдегенде Розувастатин-Теваны сақтықпен пайдалану керек. Емдеу басталғанға дейін және емдеу басталғаннан кейін 3 айдан соң бауырдың функционалдық сынамаларына бағалауды жүргізу ұсынылады. Егер қан сарысуындағы трансаминазалар деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен артық жоғарыласа, Розувастатин-Теваны қабылдауды тоқтату немесе оның дозасын төмендету қажет.Тіркеуден кейінгі кезеңде бауыр тарапынан күрделі жағымсыз құбылыстар (негізінен, қан сарысуындағы трансаминазалар деңгейінің жоғарылығы) препаратты 40 мг дозада қабылдаған пациенттерде жиі байқалды. Гипотиреоз немесенефроздық синдромның салдарынан болған салдарлыгиперхолестеринемиясы бар пациенттерде негізгі ауруларды емдеу Розувастатин-Тевамен емдеу басталғанға дейін жүргізілуі тиіс.
Нәсілдік ерекшелік
Фармакокинетикалық зерттеулер еуропалықтармен салыстырғанда шығу тегі азиялық пациенттерде розувастатиннің жүйелі концентрациясының ұлғаюын көрсетеді.
Протеазалар тежегіштері
Розувастатинді протеолиздік ферменттердің түрлі тежегішерімен және ритонавирмен біріктіргенде розувастатиннің жүйелі экспозициясының жоғарылағаны байқалады. АИТВ бар, протеазалар тежегіштерін қабылдап жүрген пациенттерде, емдеудің басында және одан әрі дозаларын таңдаған кезде Розувастатин-Тева препаратын тағайындағандағы липидтер деңгейі төмендеуінің пайдасы мен розувастатиннің қан плазмасындағы деңгейінің жоғарылауы мүмкіндігін салыстыру керек. Розувастатиннің дозаларына түзету жүргізілетін жағдайларда болмаса, протеазалардың кейбір тежегіштерімен біріктіру ұсынылмайды.
Өкпенің интерстициальді ауруы
Өкпенің интерстициальді ауруының аса сирек жағдайлары статиндер тобыныңкейбір препараттарын қабылдаған пациенттерде тіркелуі мүмкін.Әдетте, ол жағдайлар статиндермен ұзақ уақыт емдеу кезінде байқалады. Өкпенің интерстициальді ауруы ентігумен, өнімсіз жөтелмен және жалпы жағдайдың нашарлауымен (қатты қажу, дене салмағының азаюы және қызба) көрініс береді. Егер пациентте өкпенің интерстициальді ауруының дамуына күдік болса, статиндермен емдеуді тоқтату керек.
Лактозаныкөтере алмаушылық
Препаратты сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы лактаза жеткіліксіздігі және глюкоза менгалактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерге қабылдау ұсынылмайды.
Қантдиабеті
Статиндер класс ретінде қандағы қант деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ, қант диабетінің даму қаупі жоғары пациенттердедиабетке қарсы емдеуді қажет ететін гипергликемияны туғызуы мүмкін. Алайда, ондай жағдайларда статиндерді тоқтату негізсіз болады, өйткені, қантамыр ауруларының даму қаупінің төмендеуімен байланысты пайдасы гипергликемия дамуы қаупінен асып түседі. Қауіп тобына жататын (аш қарындағы глюкозаконцентрациясы 5.6-6.9 ммоль/л, дене салмағыныңиндексі >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылығы, гипертония) пациенттерге қолда бар ұлттық ұсынымдарға сәйкес, клиникалық және биохимиялық мониторинг жүргізу керек.
Педиатрияда қолданылуы
6 жас пен 17 жас аралығындағы, розувастатинді қабылдап жүрген балаларда, бойын, дене салмағын, дене салмағы индексін анықтау, сондай-ақ, Таннер бойынша екіншілік жыныстық даму белгілерінің негізінде жыныстық жетілуін бағалау бір жыл мерзіммен шектелді. Емдеуден кейін 2 жыл бойы препараттың бой өсуіне, дене салмағына, дене салмағы индексіне және жыныстық жетілуіне әсері байқалған жоқ.
Розувастатинді қабылдайтын балаларда ересек пациенттермен салыстырғанда, креатинкиназа деңгейінің жоғарылауы (қалыптың жоғарғы шегінен 10 еседен артық) және бұлшықеттер тарапынан симптомдардың дамуы жиірек байқалады.
Жүктілік және лактация кезеңі
Розувастатин-Теваны жүктілік және лактация кезеңінде қолдануға болмайды.
Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер контрацепцияның тиімді шараларын пайдалануы тиіс. Холестерин және холестерин биосинтезінің басқа өнімдері шарананың қалыпты дамуы үшін қажет болғандықтан, ГМГ-КоА-редуктаза белсенділігі бәсеңдеуінің ықтимал қаупі жүктілік кезінде препаратпен емдеудің артықшылықтарынан асып түседі. Егер жүктілік Розувастатин-Тевамен емдеу аясында басталса, онда препаратты қабылдауды дереу тоқтату қажет. Розувастатиннің емшек сүтімен экскрецияланатыны туралы деректер жоқ.
Дәрілік заттың көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Емдеу кезінде автомобиль басқару немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқарған жағдайда бас айналуы туындауы мүмкін екендігін ескеру керек.
Артық дозалануы
Симптомдары: жағымсыз әсерлерінің симптомдары айқындығының күшеюі.
Емі: артық дозаланған жағдайда, симптоматикалық ем жүргізу қажет, бұдан өзге, бауырфункциясын және қан сарысуындағы креатинкиназа деңгейін бақылау керек. Розувастатин үшін арнайы антидот жоқ. Гемодиализдің тиімді болуы ықтималдығы аз.
Шығарылу түрі және қаптамасы
10 таблеткадан поливинилхлорид/поливинилиденхлорид үлбірден/ алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға немесе бейімделген полиамидтен/ алюминий фольгадан /поливинилхлоридтен жасалған қаптамаға салынған.
3 (5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг доза үшін) немесе 9 (10 және 20 мг доза үшін) пішінді ұяшықты қаптамадан қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.
Сақтау шарттары
25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
3 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы