МеРистат-сановель, 250 мг/5 мл, гранулы д/п сусп. д/внутр. прим., 50 мл, пачка картонная

Торговое название

МЕРИСТАТ – сановель 250

Международное непатентованное название

Кларитромицин

Лекарственная форма

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, 250 мг/5 мл с растворителем (вода очищенная)

Состав

5 мл суспензии содержат

активное вещество – кларитромицинагранул (эквивалентно кларитромицину 250 мг)

вспомогательные вещества: калия сорбат, мальтодекстрин, камедь ксантановая, кислота лимонная (безводная), ароматизатор Тутти фрутти,  кремния диоксид коллоидный,  титана диоксид (Е171), пудра сахарная

растворитель: вода очищенная

Описание

Порошкообразная смесь, содержащая гранулы белого или почти белого цвета с ароматным запахом

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные препараты для системного использования. Антибактериальные препараты для системного использования. Макролиды линкозамиды и стрептограмины. Кларитромицин

Код АТХ J01FA09

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание: после приема внутрь кларитромицин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и подвергается первому метаболическому распаду. Биодоступность около 55 %. Прием кларитромицина одновременно с пищей немного задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксикларитромицина, но не влияет на степень абсорбции.

После приема внутрь максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови составляет 0.6 мкг/мл и достигается в течение 2 ч. Равновесное состояние устанавливается через 2 – 3 дня, при этом Сmax кларитромицина составляет в среднем 1 мкг/мл при приеме 250 мг препарата каждые 12 ч, 2 – 3 мкг/мл – при приеме 500 мг каждые 12 ч и 3 – 4 мкг/мл при приеме 500 мг каждые 8 ч. Сmax основного метаболита – 14-гидроксикларитромицина отмечается спустя 2 ч после приема внутрь 250 мг кларитромицина и составляет 0.7 мкг/мл, равновесное состояние устанавливается через 2 – 3 дня, при этом концентрация 14-гидроксикларитромицина составляет 0.6 – 1 мкг/мл при приеме 250 мг кларитромицина каждые 12 ч и 500 мг кларитромицина каждые 8 – 12 ч соответственно.

Метаболизм и выведение: кларитромицин проявляет нелинейную дозозависимую фармакокинетику. Период полувыведения кларитромицина при приеме 250 мг препарата каждые 12 ч составляет 3 – 4 ч,  при приеме 500 мг каждые 12 ч увеличивается до 5 – 7 ч. Период полураспада 14-гидроксикларитромицина при приеме внутрь 250 мг каждые 12 ч составляет 5 – 7 ч, при приеме 500 мг через каждые 12 ч увеличивается до 7 ч.

После приема однократной дозы в 250 мг 38 % принятой дозы выводится  из организма вместе с мочой (18 % кларитромицина), 40 % (4 % кларитромицина) вместе с калом. При приеме внутрь каждые 12 ч 250 или 500 мг кларитромицина 20 – 30 % принятой дозы выводится из организма в неизменном виде вместе с мочой в течение 12 ч. После приема внутрь 250 или 500 мг кларитромицина в моче обнаружен основной метаболит – 14-ОН-кларитромицин, который составляет 10 – 15 % принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Кларитромицин проникает в слизистую желудка. При использовании совместно с ингибиторами протонового насоса концентрация кларитромицина  в слизистой желудка повышается. У больных с нарушениями функции печени величина равновесной концентрации кларитромицина не изменяется, но уменьшается образование 14-гидроксикларитромицина. При нарушениях почечной деятельности фармакокинетика кларитромицина изменяется.

Кларитромицин и его главный метаболит хорошо проникает в ткани и биологические жидкости человеческого организма. В связи с высокой внутриклеточной проходимостью концентрация данного антибиотика в тканях выше, чем в кровотоке.

Фармакодинамика

МЕРИСТАТ-сановель 250  является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов. В чувствительных микроорганизмах, связываясь с 50S рибосомальной субъединицей, затормаживает синтез белка. Основной активный метаболит кларитромицина 14-гидроксикларитромицин в большинстве организмов в условиях in-vitro оказывает антимикробное действие подобное действию кларитромицина и в некоторых патогенных штаммах микроорганизмов (H. influenzae, M. Catarrhalis, Legionella, виды Staphylococci и Streptococci), оказывая синергическое воздействие, усиливает действие кларитромицина в in-vivo условиях.

МЕРИСТАТ-сановель 250   обладает широким спектром антимикробного действия, как против анаэробных и аэробных, так и против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Оказывает бактерицидное действие против Helicobacter Pylori. Это воздействие усиливается при нейтральной реакции среды. Помимо этого МЕРИСТАТ-сановель 250 также эффективен против  комплекса Mycobacterium Avium (MAC).

Противомикробный спектр

Кларитромицин оказывает противомикробное действие в условиях in-vitro и in-vivo на нижеследующие микроорганизмы:

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytognes.

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae.

Микобактерии: ассоциация Mycobacterium Avium (MAC), образующаяся из  Mycobacterium Avium и Mycobacterium Intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium leprae. Выработка  бета-лактамаз не оказывает влияния на активность кларитромицина.

Микоплазмы: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Примечание: большинство штаммов стафилококков, стойких к воздействию метициллина и оксациллина, устойчивы к действию МЕРИСТАТ-сановель 250.

Имеются следующие данные, полученные in vitro, но их клиническая значимость не известна. Кларитромицин демонстрирует активность in vitro в отношении большинства штаммов нижеследующих микроорганизмов; однако безопасность и эффективность кларитромицина в терапии клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами,  не подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями.

Грамположительные аэробные микроорганизмы:Streptococcus agalactiae, Streptococci (группа C,F,G), Streptococci группы Viridans.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы:Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Pasteurella multocida.

Грамотрицательные анаэробные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae.

Показания к применению

МЕРИСТАТ-сановель 250 используется при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к данному антибиотику:

-      инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (фарингит, синусит)

-      инфекционные заболевания нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония)

-      острое воспаление среднего уха

-       инфекционные заболевания кожи и мягких тканей (фолликулит, абсцесс, рожа)

-       ограниченные или дессиминированные микобактериальные инфекции: (возбудители: Mycobacterium Avium и Mycobacterium Intracellulare), ограниченные микобактериальные инфекции (возбудитель-Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii)

Способ применения и дозы

У детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет кларитромицин необходимо применять в форме суспензии.

Пероральная суспензия 125 мг/5 мл рекомендуется для детей весом до 20 кг.

Пероральная суспензия 250 мг/5мл рекомендуется для детей весом от 10 до 40 кг.

Для лечения немикобактериальных инфекций

Рекомендуемая доза для детей с 6-месячного возраста: 7.5 мг/кг 2 раза в сутки.

Максимальная доза:  500 мг 2 раза в сутки.

Соответствующая доза, рассчитанная на вес (кг) принимается с помощью специальной пипетки; прием повторяется через каждые 12 часов (См: инструкцию по приготовлению суспензии и использованию пипетки).

ТАБЛИЦА ДОЗИРОВКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЕМА

Курс лечения в зависимости от возбудителя и тяжести заболевания  длится 5 – 10 дней. При  стрептококковых инфекциях минимальный срок лечения составляет не менее 10 дней.

Суспензия можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Дозировка для больных с почечной дисфункцией

Для детей с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1.73м2  дозу МЕРИСТАТ-сановель 250  следует уменьшить вдвое, т.е. 250 мг один раз в сутки  или 250 мг два раза в сутки при более тяжелых формах инфекций. Продолжительность курса лечения не более 14 дней.

Микобактериальные инфекции

Для лечения микобактериальных инфекций рекомендованная для детей доза МЕРИСТАТ-сановель 250  составляет от 7,5 мг/кг до 15 мг/кг 2 раза в сутки (суточная доза составляет от 15 до 30 мг/кг/сутки).

Лечение продолжают до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность от применения препарата (может понадобиться добавление других антимикобактериальных препаратов).

Инструкция по приготовлению суспензии и использованию пипетки

1.    Налить очищенную воду из пластиковой ампулы во флакон и взболтать содержимое флакона до образования однородной суспензии.

2.    Вынуть пипетку из пластиковой упаковки.

3.    Отвинтить крышку флакона с приготовленной суспензией и надеть пипетку на горловину флакона.

4.    После взбалтывания флакона оттянуть поршень пипетки до уровня, соответствующего весу тела ребенка и заполнить пипетку суспензией.

5.    Придерживая пипетку за основание  отделить ее от крышки, и прямо или с помощью ложки дать суспензию ребенку.

6. Промыв пипетку кипяченной охлажденной водой, вновь надеть на крышку флакона.

Перед каждым употреблением необходимо взбалтывать суспензию.

После приготовления суспензия стабильна в течении 14 дней при температуре не выше 25°С.

Побочные действия

Большинство побочных эффектов, проявляющихся во время клинических исследований обычно мягко выраженные и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Количество больных, прерывающих лечение вследствие развития побочных эффектов – менее 3 %.

Часто (1-10%):

- диарея, боли в области живота,  диспепсия и тошнота, рвота

- сыпь, гипергидроз

- вазодилятация

- головная боль

- бессонница

- изменение вкусовых восприятий, искажение вкуса

- временное повышение уровня печеночных ферментов

Нечасто (0,1-1%)

- гепатит, холестаз

- целлюлит, кандидоз, вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные)

- уменьшение количества лейкоцитов, нейтропения, тромбоцитемия, эозинофилия

- зуд, крапивница, макуло-папулёзная сыпь, гиперчувствительность, анафилактоидная реакция, дерматит буллезный 

- анорексия, снижение аппетита

- повышение концентрации мочевины, повышение концентрации креатинина, изменение отношения альбумин-глобулин

- потеря сознания, дискинезия

- тревожность, нервозность

- головокружение, сонливость, тремор

- ухудшение слуха, звон в ушах (при прекращении использования препарата наблюдается восстановление потерянного слуха)

- остановка сердца, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолы

- носовое кровотечение, астма, тромбоэмболия легочной артерии

- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, стоматит, глоссит,вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, прокталгия,  гастроэнтерит, эзофагит

- повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ, щелочной фосфатазы,  ЛДГ

- мышечные спазмы, миалгия, костно-мышечная скованность

- недомогание, лихорадка, астения, боль в груди, озноб, повышенная утомляемость

Неизвестно (побочные действия, полученные в постмаркетинговый период; частота не может быть оценена по имеющимся данным).

- псевдомембранозный колит, рожистое воспаление

- агранулоцитоз, тромбоцитопения

 - анафилактические реакции, ангионевротический отек

- психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения

 - судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия

- потеря слуха

- пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков

- кровоизлияние

- острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха

- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне

- рабдомиолиз (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или алопуринолом), миопатия

 - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит

- повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У ВИЧ-инфицированных и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендуется для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе  1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ. Не часто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2 – 3 % пациентов наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и АСТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины в крови.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к  антибиотикам группы макролидов и к любому из его вспомогательных веществ

- одновременное применение кларитромицина и какого-либо из следующих препаратов:

·       астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes)

·       эрготамин или дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности)

·       ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3P4 (ловастатин, симвастатин) из-за риска развития миопатии, включая рабдомиолиз

·       тикагрелор или ранолазин

·       колхицин

·       с мидазоламом для перорального применения

- пациенты, имевшие в анамнезе удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes)

- гипокалиемия (риск удлинения интервала QT)

- тяжелаяпеченочная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью

- беременность и период лактации

-  детский возраст до 6 месяцев

- наследственная непереносимость фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы или дефицит сахарозы-изомальтозы.

Лекарственные взаимодействия

Применение следующих препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов:

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол

При одновременном применении кларитромицина с цизапридом/ пимозидом/терфенадином/астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Мидазолам перорального применения

При совместном применении внутрьмидазолама с кларитромицином (500 мг два раза в день), AUC мидазолама увеличивалсяв 7 раз после перорального приема мидазолама. Совместный прием орального мидазолама и кларитромицина противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины): совместный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан, так как они в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а наличие кларитромицина вызывает увеличение их концентрации в плазме, из-за чего увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Есть сведения о случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин с данными статинами. Если применение кларитромицина является обязательным, то прием ловастатина или симвастатина прекращают.

Следует с осторожностью назначать совместное применение кларитромицина со статинами. В случае, если одновременное применение кларитромицина и статинов неизбежно, то следует рассмотреть возможность назначения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина. Рекомендуется выписывать минимально возможную дозу статина. У пациентов необходимо отслеживать признаки и симптомы миопатии. Следует с осторожностью назначать совместное применение кларитромицина со статинами.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента СYР3А в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом одновременное применение значительно не влияло на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного применения с флуконазолом не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью (при КК 30-60 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном применении кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии гипогликемии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с дизопирамидом. Поэтому, рекомендуется проводить мониторинг уровней глюкозы в крови во время совместного применения кларитромицина с дизопирамидом.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома P450.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении кларитромицина и некоторых гипогликемических средств, таких как натеглинид и репаглинид, может иметь место ингибирование изофермента CYP3A кларитромицином, результатом чего может стать гипогликемия. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Теофиллин, карбамазепин

При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке. Может потребоваться уменьшение дозы.

Омепразол

При одновременном применении кларитромицина (по 500 мг каждые 8 ч) и омепразола (по 40 мг ежедневно)  равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC0-24, и T1/2увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение рН желудка в течение 24 ч составило 5.2 при приеме омепразола в отдельности и 5.7 при приеме омепразола одновременно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием CYP3A. В то же время CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Необходимо избегать одновременного перорального приема мидазолама и кларитромицина. Если вместе с кларитромицином применяется мидазолам для в/в введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом для Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действию дигоксина. Совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению Css зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших кларитромицин в виде суспензии с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина в/в.

Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). При одновременном применении с кларитромицином рекомендуется определение сывороточных концентраций данных препаратов, т.к. имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, противопоказано применять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов медленных кальциевых каналов, которые метаболизируется изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов медленных кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) вызывало увеличение AUC и Cmax саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При применении саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Особые указания

Длительное или повторное применение антибиотика может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибков. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение МЕРИСТАТ-сановель 250 и начать соответствующую терапию.

Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд./мин).

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и является обычно обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить прием кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боли в животе. При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

Кларитромицин в основном  выводится печенью. Поэтому, следует проявлять осторожность при  назначении антибиотика у пациентов с нарушенной функцией печени. Также следует проявлять осторожность при назначении кларитромицина пациентам с нарушенной функцией почек от умеренной до тяжелой формы.

При использовании всех антибактериальных препаратов, в том числе и макролидов, у больных наблюдается развитие псевдомембранозного колита, варьирующим по тяжести течения от легкой степени до тяжелой. Поэтому необходимо учитывать этот диагноз у пациента с диареей, развивающейся после приема антибактериального средства. Лечение антибактериальными препаратами нарушает  нормальную микрофлору толстого кишечника, что может привести к усиленному размножению клостридий. Исследования показали, что токсин, выделяемый Clostridium difficile  служит причиной развития псевдомембранозного колита. После установления диагноза псевдомембранозного колита необходимо начать соответствующее лечение. В легких случаях   псевдомембранозного колита достаточно прекратить прием препарата. В средних и тяжелых случаях данного заболевания предпочтение отдается лечению жидкостями, электролитами, белковыми добавками, а также антибактериальным препаратом, клинически эффективным против  Clostridium difficile.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Кларитромицин обладает перекрестной резистентностью  как к линкомицину, клиндамицину, так и к другим макролидам.

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, мидазолам, алпрозалам (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Из-за риска удлинения интервала QT следует с осторожностью применять МЕРИСТАТ-сановель 250 у пациентов с повышенной тенденцией к развитию удлинения интервала QT и torsade de pointes.Из-за риска удлинения интервала QT следует с осторожностью применять кларитромицин у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 уд./мин), а также следует с осторожностью одновременно применять кларитромицин с другими лекарственными средствами, которые способны увеличивать интервал QT. Кларитромицин не следует назначать пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или желудочковой аритмией в анамнезе. Кларитромицин противопоказан пациентам с гипокалиемией. Противопоказано одновременно назначать кларитромицин с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином.

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении МЕРИСТАТ-сановель 250 для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureusи Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментознойкожной реакции, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. «Лекарственные взаимодействия»).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с острой почечной недостаточностью.

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических препаратов и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Существует риск серьезных кровотечений, выраженное увеличение MHO (международное нормализованное отношение) и существенного повышения протромбинового времени при одновременном применении кларитромицина и варфарина. Следует тщательно контролировать MHO и протромбиновое время  при комбинированном применении кларитромицина и пероральных антикоагулянтов.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции, вызванной Helicobacter pylori может привести к развитию микробной резистентности.

Одновременное применение кларитромицина  ловастатина и симвастатина противопоказано. Как и другие макролиды, кларитромицин повышает концентрацию ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Состояние пациентов необходимо контролировать на предмет выявления симптомов миопатии.

Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении аторвастатина или розувастатина с кларитромицином. При одновременном применении с кларитромицином аторвастатин и розувастатин необходимо применять в наименьших дозах. В таких случаях необходимо рассмотреть возможность корректировки дозы статинов или использования статинов, метаболизм которых не зависит от фермента CYP3A  (флувастатин).

При назначении пациентам с сахарным диабетом следует учитывать содержание сахарозы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством  или потенциально опасными механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Данная форма препарата предназначена для применения у детей. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принять во внимание  возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и др.

Передозировка

Симптомы: Существующие отчеты показывают, что при пероральном приеме большого количества кларитромицина следует ожидать нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Есть сведения об одном пациенте с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 грамм кларитромицина, после чего у него возникло изменение психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: Побочные реакции, сопровождающие передозировку следует лечить путем немедленной элиминации неабсорбированного препарата и поддерживающей терапии.  Как и в отношении других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Форма выпуска  и упаковка

По 36491,0 мг или 72982,0 мг препарата во флаконах темного стекла, укупоренных пластиковой крышкой. По  26 мл или 52 мл воды очищенной в пластиковой ампуле. По 1 флакону и одной ампуле с соответствующим количеством растворителя вместе с градуированной пипеткой и инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Препарата - при температуре не выше 25°С, приготовленной суспензии – при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года. Период хранения приготовленной суспензии – 14 дней.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту