Лефно, 20 мг, таблетки №30, пачка из картона
Торговое наименование
ЛЕФНО®
Международное непатентованное название
Лефлуномид
Лекарственная форма, дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты селективные. Лефлуномид
Код АТХ L04AA13
Показания к применению
Лефлуномид показан для лечения взрослых пациентов с:
- ревматоидным артритом, активная фаза
- псориатическим артритом, активная фаза.
Недавнее или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП), например, метотрексатом, может привести к повышенному риску серьезных побочных реакций, следовательно, начало лечения лефлуномидом должно быть тщательно продумано в отношении аспектов пользы / риска.
Более того, переход с лефлуномида на другой БМАРП без выполнения процедуры вымывания также может увеличить риск серьезных побочных реакций, даже через длительное время после перехода.
Перечень сведений, необходимых до начала применения
Противопоказания
- гиперчувствительность (особенно предыдущий синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема) к действующему веществу, основному активному метаболиту терифлуномиду или любому из вспомогательных веществ препарата
- тяжелые иммунодефицитные состояния, в том числе СПИД
- тяжелые нарушения функции печени
- выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия,
лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме
ревматоидного и псориатического артрита)
- инфекции тяжелого течения
- умеренная или тяжелая почечная недостаточность
- тяжелая гипопротеинемия, в том числе, при нефротическом синдроме
- беременность и период лактации
- женщины репродуктивного возраста, которые не применяют надежной
контрацепции в период лечения или после лечения, при условии, что
уровень активного метаболита А771726 в плазме крови составляет более
0,02 мг/л
- детский и подростковый возраст до 18 лет.
В период приема ЛЕФНО® не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами.
Необходимые меры предосторожности при применении
Одновременный прием гепатотоксических или гематотоксических БМАРП (например, метотрексата) не рекомендуется.
Перед началом лечения ЛЕФНО® нужно проверить артериальное давление крови и в дальнейшем периодически его проверять.
Гематологические и иммунные реакции
У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений. Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также 1–2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем — каждые 6–8 нед. Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
- у пациентов, недавно принимавших или одновременно принимающих иммуносупрессивные лекарственные средства или лекарственные средства с токсическим воздействием на кровь, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «вымывания»;
- у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
- у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «вымывания».
Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
- тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
- выраженное нарушение функции костного мозга;
- тяжелые инфекции.
Совместное применение с другими видами лечения
В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохин и гидроксихлорохин), вводимыми в/м или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами, включая альфа-ингибиторы фактора некроза опухолей (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичность), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексат) нежелательны.
Совместное введение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является исходным соединением терифлуномида.
Перед началом лечения все пациенты должны быть проверены на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо тщательно мониторировать пациентов с туберкулезом в анамнезе из-за риска его реактивации.
Артериальное давление
Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать артериальное давление, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.
Деторождение (рекомендации для мужчин)
Пациенты мужского пола должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма ЛЕФНО® и приём холестирамина по 8 г, 3 раза в день, в течение 11 дней или по 50 гпорошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. Вначале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через 14-дней плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже 0,02 мг/л и после не менее, чем 3 месячного периода выжидания риск фетотоксичности очень мал.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «вымывания».
Метотрексат
Хотя, в целом, нет необходимости в периоде выжидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.
Вакцинация
Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.
Варфарин
Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико – фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с A771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении варфарина и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).
НПВП / глюкокортикостероиды
Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и / или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
Влияние других лекарственных средств на лефлуномид
Холестирамин или активированный уголь
Применение холестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Это обусловлено нарушением кишечно–печеночной рециркуляции A771726 и / или его диализом в желудочно-кишечном тракте.
Ингибиторы и индукторы CYP450
In vitro исследования, проведенные в микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 3A4). Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию A771726. После приема однократной дозы лефлуномида добровольцам, принимавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), максимальные концентрации А771726 в крови возрастали примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства
Пероральные контрацептивы
Одновременный прием женщинами ЛЕФНО®совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах.
Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)
После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), подтверждающее, что A771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, таких как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.
Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)
Применение повторных доз A771726 снижало средние значения Сmax и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что подтверждает то, что A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo.
Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может привести к снижению эффективности этих лекарственных средств.
Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (ТOA3)
После повторных дозы A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что A771726 является ингибитором ТOA3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов ТOA3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.
Влияние на cубстраты BCRP (белок устойчивости к раку груди) и / или транспортирующие органические анионы полипептиды B1 и B3 (ТOA ПB1 / B3)
После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако, не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность HMG-CoA редуктазы. При одновременномприменении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратовBCRP(например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (ТОА П), особенно ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы этих лекарственных средств.
Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)
После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза, соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза, соответственно). Однако, не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого противозачаточного средства.
Влияние на варфарин
Повторные дозы A771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако, при одновременном применении A771726 и варфарина наблюдалось 25%-ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.
ПрименениеЛЕФНО® совместно с противомалярийными препаратами, используемыми при ревматических заболеваниях (например, хлорохин и гидроксихлорохин), с золотом для внутримышечного или перорального введения, D-пеницилламином, азатиоприном и прочими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) до настоящего времени не изучалось. Риск, сопряжённый с комбинированной терапией, в особенности, с длительной, неизвестен.
Специальные предупреждения
Возможны тяжёлые нежелательные эффекты даже после прекращения лечения ЛЕФНО®, связанные с длительным периодом полувыведения активного метаболита лефлуномида А771726 (от 1 до 4 недель). В случае развития токсичности, или если по каким-либо другим причинам требуется быстро вывести А771726 из организма, необходимо провести процедуру вымывания. При клинической необходимости эту процедуру можно повторить. Процедуры по вымыванию и другие рекомендуемые меры на случай запланированной или непреднамеренной беременности описаны в разделе «Во время беременности или лактации». В случае язвенного стоматита прием ЛЕФНО® нужно прекратить
Реакции со стороны печени
Во время лечения ЛЕФНО®регистрировались редкие случаи тяжёлого поражения печени, в том числе с летальным исходом (большинство случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения), зачастую при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу. В случае увеличения АЛТ (ГПТ) в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы может потребоваться снижение дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельный контроль активности ферментов. Если более чем двукратное превышение верхнего предела нормы АЛТ (ГПТ) сохраняется или же, если превышение верхнего предела нормы АЛТ более чем троекратное, тогда ЛЕФНО®нужно отменить и начать процедуры по вымыванию его из организма. После отмены ЛЕФНО®мониторинг печёночных ферментов рекомендуется продолжать до тех пор, пока уровни печёночных ферментов не нормализуются.
В связи с возможностью аддитивных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздерживаться от приёма алкоголя в ходе лечения ЛЕФНО®.
Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 очень хорошо связывается с белками и выводится из организма в ходе метаболизма в печени с помощью билиарной секреции, вероятно, что плазменные уровни А771726 у больных с гипопротеинемией будут повышены. ЛЕФНО®противопоказан пациентам с тяжелой гипопротеинемией или нарушением функции печени.
Переход на другое лечение
Поскольку ЛЕФНО®долго находится в организме, перевод больного на другой БМАРП (например, метотрексат) без проведения процедуры вымывания может повысить риск развития тяжелых побочных явлений даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность).
Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими БМАРП (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения ЛЕФНО®необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг.
Кожные реакции
В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) у пациентов, получавших лефлуномид. Если у пациента, принимающего лефлуномид, развиваются любые из этих реакций, следует прекратить прием лефлуномида и немедленно начать и немедленно начать процедуру «вымывания».
Пустулезный псориаз и ухудшение псориаза были зарегистрированы после применения лефлуномида. Отмена лечения может рассматриваться с учетом болезни пациента и истории болезни.
Инфекции
Известно, что подобные лефлуномиду и обладающие иммуносуппрессивными свойствами препараты делают пациентов более восприимчивыми к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжёло и требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения лефлуномидом и начать процедуру «вымывания».
Редкие случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших лефлуномид с другими иммунодепрессантами.
Реакции дыхательных путей
При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса а также редкие случаи легочной гипертонии. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, которые могут возникать остро во время лечения лефлуномидом. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной для прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшего обследования.
Периферическая нейропатия
Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приема разрешалась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск развития периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего лефлуномид, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения лефлуномидом и проведении процедуры вымывания препарата, описанной в разделе «Во время беременности или лактации».
Колит
Колит, в том числе микроскопический колит, был зарегистрирован у пациентов, получавших лефлуномид. У пациентов, получающих лечение лефлуномидом с необъяснимой хронической диареей, следует проводить соответствующие диагностические процедуры.
Искажение результатов определения содержания в сыворотке крови ионизированного кальция
Во время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активным метаболитом лефлуномида) возможно искажение результатов определения содержания в сыворотке крови ионизированного кальция в виде ложного снижения данного показателя. Искажение проявляется при использовании определенного оборудования для оценки содержания ионизированного кальция (в частности, анализатора газового состава крови). Таким образом, снижение ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлуномидом, может не соответствовать действительности. При сомнительных результатах исследования рекомендуется определение концентрации кальция в сыворотке крови с поправкой на уровень общего альбумина.
Во время беременности или лактации
Активный метаболит лефлуномида А771726 вызывает тяжёлые дефекты развития, поэтому препарат ЛЕФНО® противопоказан во время беременности.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения (см. Период выжидания) или до 11 дней после окончания лечения (см. Процедура вымывания).
Процедуры по выведению лекарства для быстрого снижения концентрации активного метаболита лефлуномида в крови могут уменьшить угрозу, которую соединение представляет для плода.
Прежде, чем начать лечение ЛЕФНО®, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.
Женщинам, находящимся на лечении ЛЕФНО® и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг/л).
Период выжидания
Ожидается, что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л. Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения ЛЕФНО®.
Первый раз плазменную концентрацию А771726 измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания. Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить плазменную концентрацию А771726. Если оба измерения показали концентрацию ниже 0,02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается.
Процедура вымывания
После прекращения лечения ЛЕФНО®:
- холестирамин принимают в дозе 8 г 3 раза в день, в течение 11 дней,
- в качестве альтернативы принимают по 50 гпорошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней.
После любой из процедур вымывания необходимы контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.
Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения ЛЕФНО® прежде, чем им можно будет забеременеть. Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания.
Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому женщины в период грудного вскармливания не должны принимать лефлуномид.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В случае возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена. В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Лечение препаратом ЛЕФНО® должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.
Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глутаматпируваттрансферазы (ГПТ) в сыворотке и полный анализ клеток крови, в том числе, дифференцированный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, должны быть проверены одновременно и с одинаковой частотой:
- перед началом терапии ЛЕФНО®
- каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения
- каждые 8 недель после этого.
Лечение начинается с насыщающей дозы, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендуемая поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 20 мг 1 раз в сутки. При плохой переносимости поддерживающую дозу снижают до 10 мг 1 раз в сутки.
Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Терапевтический эффект начинает проявляться через 4 недели от начала лечения и может усиливаться в течение 4 - 6 месяцев.
Особые группы пациентов
Дети
Препарат не рекомендуется для пациентов младше 18 лет, так как его эффективность и безопасность при лечении ювенильного ревматоидного артрита не установлены.
Пациенты с почечной недостаточностью
Нет никаких рекомендаций относительно дозировки препарата для больных с почечной недостаточностью легкой степени.
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Метод и путь введения
Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание препарата ЛЕФНО®.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Симптомы: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, изменения функции печени, анемия, лейкоцитемия.
Лечение: применение холестирамина или активированного угля в целях ускорения выведения препарата из организма. Холестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в день в течение 24 ч, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49–65% - через 48 ч. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% - через 48 ч.
Процедуру вымывания можно повторять при наличии клинических показаний. Первичный метаболит ЛЕФНО®А771726 не диализируется.
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
Обратитесь к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае
Частота случаев классифицируется следующим образом: очень часто (≥ l/10); часто (≥ l/100, < l/10), нечасто (≥ l/l,000, < l/100); редко (≥ l/10,000, < l/l,000); очень редко (< l/10,000), включая отдельные случаи, неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Часто
- лейкопения (число лейкоцитов > 2×109/л)
- легкие аллергические реакции, зуд, экзема, сухость кожи, сыпь, усиленное выпадение волос
- снижение массы тела
- головная боль, головокружение, парестезия
- повышение артериального давления
- диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе, колит, включая микроскопический колит
- повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно особенно, АЛТ, реже – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), щелочной фосфатазы, билирубина
- тендосиновит
- астения
Нечасто
- анемия, тромбоцитопения (число тромбоцитов < 100 ×109/л)
- крапивница
- гипокалиемия
- нарушение вкусового восприятия, беспокойство
- разрыв сухожилия
Редко
- панцитопения, лейкопения (число лейкоцитов < 2×109/л), эозинофилия
- интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом
- гепатит, желтуха / холестаз
- развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. В большинстве таких сообщений пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличивать предрасположенность пациентов к инфекциям.
Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.
Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.
Очень редко
- тяжелые анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема
- периферическая нейропатия
- панкреатит
- тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными
- агранулоцитоз
Недавно предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных эффектов со стороны крови.
Неизвестно
- легочная гипертензия
- гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение ЛДГ, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), гипоурикемия
- кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)
- почечная недостаточность
- нельзя исключать незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности
Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск злокачественных новообразований, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Дополнительные сведения
Состав лекарственного препарата
Одна таблетка содержит
активное вещество - лефлуномид 20.0 мг,
вспомогательные вещества: старлак, повидон K-30, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, очищенный тальк, ** Opadry KB White, вода очищення.
**Состав оболочки Opadry KB White: макрогол (ПЭГ) привитый сополимер поливинилового спирта, 1-винил-2-пирролидон-винилацетатный сополимер, титана диоксид (Е171), каолин, натрия лаурилсульфат.
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из алю-алю фольги. По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 оС
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Саудалық атауы
ЛЕФНО®
Халықаралық патенттелмеген атауы
Лефлуномид
Дәрілік түрі, дозалануы
Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 20 мг
Фармакотерапиялық тобы
Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Иммуносупрессанттар. Селективті иммуносупрессанттар. Лефлуномид
АТХ коды L04AA13
Қолданылуы
Лефлуномид мынадай ересек пациенттерді емдеуге қолданылады:
- ревматоидты артриті бар, белсенді фаза
- псориаздық артриті бар, белсенді фаза.
Гепатоуытты немесе гематоуытты ауру-модификациялаушы ревматизмге қарсы препараттармен (АМРҚП), мысалы, метотрексатпен жақында болған немесе бір мезгілдегі емдеу күрделі жағымсыз реакциялардың жоғары қаупіне әкелуі мүмкін, демек, лефлуномидпен емдеудің басталуын пайда/қауіп аспектілеріне қатысты мұқият ойластырып алу қажет.
Сонымен қатар, шайып шығару емшараларын орындамастан лефлуномидтен басқа АМРҚП ауысу да, тіпті ауысудан кейін ұзақ уақыт өтсе де, күрделі жағымсыз реакциялардың қаупін арттыруы мүмкін.
Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- әсер етуші затқа, негізгі белсенді метаболиті терифлуномидке немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық (әсіресе алдында болған Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз, мультиформалы эритема)
- иммунитет тапшылығының ауыр жағдайлары, соның ішінде ЖИТС
- бауыр функциясының ауыр бұзылулары
- сүйек кемігі қаны түзілуінің айқын бұзылулары немесе басқа себептердің (ревматоидтық және псориаздық артриттен басқа) нәтижесіндегі анемия, лейкопения, тромбоцитопения
- ауыр ағымды инфекциялар
- орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігі
- ауыр гипопротеинемия, соның ішінде нефроздық синдром кезінде
- жүктілік және лактация кезеңі
- емдеу кезінде немесе емдеуден кейін сенімді контрацепцияны қолданбайтын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер, қан плазмасындағы белсенді метаболиті А771726 деңгейі 0,02 мг/л артық болған жағдайда
- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге
ЛЕФНО®препаратын қабылдау кезеңінде тірі вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды.
Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары
Гепатоуытты немесе гематоуытты АМРҚП (мысалы, метотрексатты) бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.
ЛЕФНО® препаратымен емдеуді бастар алдында артериялық қан қысымын тексеру және ары қарай оны мезгіл-мезгіл тексеріп отыру керек.
Гематологиялық және иммундық реакциялар
Бұрын анемиясы, лейкопениясы және/немесе тромбоцитопениясы болған пациенттерде, сондай-ақ сүйек кемігі функциясының бұзылуы бар немесе сүйек кемігі функциясының бәсеңдеу қаупі бар науқастарда гематологиялық бұзылулардың даму қаупі арта түседі. Лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын анықтауды қоса, қанға толық клиникалық талдау лефлуномидпен емдеуді бастағанға дейін, сондай-ақ емдеудің алғашқы 6 айы ішінде айына 1–2 рет және кейіннен – әрбір 6–8 аптада жүргізілуге тиіс. Гематологиялық көрсеткіштерді жиі бақылау (лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын анықтауды қоса, қанға толық талдау) мынадай жағдайларда жүргізілуге тиіс:
- иммуносупрессиялық дәрілік заттарды немесе қанға уыттылық әсері бар дәрілік заттарды жақында қабылдаған немесе бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде, сондай-ақ осы препараттарды лефлуномидпен емдеу аяқталғаннан кейін «шайып шығару» кезеңінсіз қабылдаған кезде;
- анамнезінде қан тарапынан тиісті ауытқулары бар пациенттерде;
- емдеу басталғанға дейін қан талдауында буынның қабыну ауруларымен байланысты емес тиісті өзгерістері бар пациенттерде.
Панцитопенияны қоса, күрделі гематологиялық реакциялар дамыған жағдайда, лефлуномидті және сүйек кемігінің қан түзуін бәсеңдететін кез келген басқа қатарлас препаратты қабылдауды тоқтату қажет, және «шайып шығару» емшарасын бастау керек.
Клиникалық деректердің болмауына қарамастан, иммуносупрессияның болу ықтималдығына орай, лефлуномидті мынадай аурулары бар пациенттердің қабылдауы ұсынылмайды:
- ауыр иммунитет тапшылығы (мысалы, ЖИТС);
- сүйек кемігі функциясының айқын бұзылуы;
- ауыр инфекциялар.
Емдеудің басқа түрлерімен бірге қолдану
Қазіргі уақытта лефлуномидті ревматологияда пайдаланылатын безгекке қарсы препараттармен (мысалы, хлорохин және гидроксихлорохин), в/і немесе пероральді енгізуге арналған алтын препараттарымен, D-пеницилламинмен, азатиопринмен және ісіктер некрозы факторының альфа-тежегіштерін қоса, басқа иммуносупрессиялық дәрілермен (метотрексаттан басқа) бірге қолдануға қатысты деректер әлі де жоқ. Кешенді ем тағайындауға байланысты, әсіресе ұзақ емдеген кездегі қаупі белгісіз. Емнің мұндай түрі қосымша немесе тіпті синергиялық уыттылықтың (мысалы гепато- немесе гематоуыттылық) дамуына әкелуі мүмкін болғандықтан, бұл препараттың басқа базистік препараттармен (мысалы, метотрексат) біріктірілімі қолайлы емес.
Терифлуномидті лефлуномидпен бірге енгізу ұсынылмайды, өйткені лефлуномид терифлуномидтің бастапқы қосылысы болып табылады.
Емдеуді бастар алдында барлық пациенттерде белсенді немесе белсенді емес (жасырын) туберкулездіңбар-жоғы тексерілуге тиіс. Анамнезінде туберкулезі бар пациенттерге оның қайта белсенділену қаупіне байланысты мұқият мониторинг қажет.
Артериялық қысым
Лефлуномидпен емдеуді бастар алдында және оны бастағаннан кейін мезгіл-мезгіл артериялық қысымды бақылау керек, өйткені лефлуномидпен емдеу кезінде ол жоғарылауы мүмкін.
Балалы болу (ерлерге арналған ұсынымдар)
Еркек жынысты пациенттер шарана үшін әкесі арқылы берілуі мүмкін уыттылығы туралы білуге тиіс. Сонымен қатар емдеу кезінде сенімді контрацепцияны қамтамасыз ету қажет. Шарана үшін әкесі арқылы берілетін уыттылық қаупі туралы арнайы мәліметтер жоқ. Балалы болғысы келетін ерлерге болуы мүмкін қауіпті төмендету үшін ЛЕФНО® қабылдауды тоқтату және күніне 3 рет 8 г холестираминді немесе 11 күн бойы күніне 4 рет 50 г белсендірілген көмір ұнтағын қабылдау қажет болуы мүмкін. Бастапқыда белсенді метаболиті А771726 қан плазмасындағы концентрациясын өлшейді. 14 күннен кейін А771726 плазмалық концентрациясын қайтадан анықтайды. Екі концентрациясы да 0,02 мг/л төмен болған кезде және одан кейін кемінде 3 айлық күту кезеңінде фетоуыттылығының қаупі өте аз.
Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі
Гепатоуытты немесегематоуытты және иммуносупрессиялық дәрілік заттарды таяуда немесе қатарлас қолданғанда,немесе осы дәрілік заттарды қабылдау лефлуномидпен емдеуден кейін«шаю» емшарасынсыз басталғанда жағымсыз құбылыстардың күшеюі мүмкін.
Метотрексат
Жалпы алғанда, лефлуномид қабылдаудан метотрексат қабылдауға ауысқан кезде күту кезеңінің қажеттілігі болмаса да, пациентті лефлуномид қабылдаудан метотрексат қабылдауға ауыстырғаннан кейін бастапқы емдеу фазасында қандағы «бауыр» ферменттерінің белсенділігін мұқият бақылау ұсынылады.
Вакцинация
Вакцинацияны тірі вакциналармен жүргізу ұсынылмайды. Лефлуномидті тоқтатқаннан кейін тірі вакцинамен вакцинацияны жоспарлаған кезде оның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығын ескеру керек.
Варфарин
Лефлуномид пен варфаринді бір мезгілде қабылдағанда протромбиндік уақыттың жоғарылау жағдайлары туралы хабарланған. Клиникалық – фармакологиялық зерттеуде варфариннің A771726-мен фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі байқалған (төмендегіні қараңыз). Сондықтан варфарин мен лефлуномидті бір мезгілде қолданғанда ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынасты) мұқият бақылау ұсынылады.
ҚҚСП / глюкокортикостероидтар
Егер пациент қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) және/немесе глюкокортикостероидтарды қабылдап жүрген болса, лефлуномидпен емдеуді бастағаннан кейін оларды қабылдауды жалғастыруға болады.
Басқа дәрілік заттардың лефлуномидке ықпалы
Холестирамин немесе белсендірілген көмір
Холестираминді немесе белсендірілген көмірді қолдану қан плазмасындағы A771726 (лефлуномидтің белсенді метаболиті) концентрациясының жылдам әрі елеулі төмендеуіне әкеледі. Бұл A771726 ішек-бауырлық рециркуляциясының бұзылуына және/немесе оның асқазан-ішек жолындағы диализіне байланысты.
CYP450 тежегіштері мен индукторлары
Адамның бауыр микросомаларында жүргізілген іn vitro зерттеулер лефлуномид метаболизмінде P450 цитохромының изоферменттері (CYP 1A2, CYP 2C19 және CYP 3A4) қатысатынын дәлелдеді. Лефлуномидтің циметидинмен (P450 цитохромы изоферменттерінің спецификалық емес әлсіз тежегіші) in vivo өзара әрекеттесуін зерттеулер циметидиннің A771726 жүйелі экспозициясына елеулі ықпалының жоқ екенін көрсетті. Рифампициннің (P450 цитохромының спецификалық емес индукторы) көп реттік дозаларын қабылдаған еріктілер лефлуномидтің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін, А771726 қандағы ең жоғары концентрациялары шамамен 40 %-ға артты, ал концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданы(AUC) айтарлықтай өзгерген жоқ. Бұл әсердің механизмі анық емес.
Лефлуномидтің басқа дәрілік заттарға ықпалы
Пероральді контрацептивтер
Әйелдердің ЛЕФНО® препаратын ұрықтануға қарсы үш фазалы, құрамында 30 мкг этинилэстрадиол бар пероральді дәрілермен бірге бір мезгілде қабылдауы контрацептивтік әсерін төмендетпейді, ал белсенді метаболиті А771726 фармакокинетикасы болжамды шектерінде қала береді.
Репаглинидке (CYP2C8 субстратына) ықпалы
A771726 қайталанған дозаларынан кейін репаглинидтің Cmax және AUC ең жоғарғы плазмалық концентрациясының орташа мәндерінің ұлғаюы байқалды (сәйкесінше 1,7 және 2,4 есе), бұл A771726 in vivo CYP2C8 тежегіші болып табылатынын дәлелдейді. Сондықтан CYP2C8 изоферментінің көмегімен метаболизденетін, репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон немесе розиглитазон сияқты дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге бақылау жүргізу ұсынылады, өйткені мұндайда олардың жүйелі экспозициясының ұлғаюы мүмкін.
Кофеинге (CYP1A2 субстратына) ықпалы
A771726 қайталанған дозаларын қолдану кофеиннің (CYP1A2 субстратының) Сmax және AUC орташа мәндерін сәйкесінше 18% және 55% төмендетті, бұл A771726 in vivo CYP1A2 изоферментінің әлсіз индукторы болуы мүмкін екенін растайды.
Сондықтан изоферменттің көмегімен метаболизденетін, дулоксетин, алосетрон, теофиллин және тизанидин сияқты дәрілік заттармен бірге қолданған кезде сақтық таныту керек, өйткені бұл осы дәрілік заттардың тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.
Органикалық аниондар 3 тасымалдаушысының(OAT3) субстраттарына ықпалы
A771726 қайталанған дозаларынан кейін цефаклордың Cmax және AUC орташа мәндерінің ұлғаюы байқалды (сәйкесінше 1,43 және 1,54 есе), бұл A771726 in vivo OAT3 тежегіші болып табылатынын дәлелдейді. Сондықтан цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин сияқты OAT3 субстраттарын бір мезгілде қолданған кезде сақтық танытқан жөн.
BCRP (кеуде обырына төзімділік ақуызы) субстраттарына және/немесе органикалық аниондарды тасымалдайтын B1 және B3 полипептидтерге (OAT ПB1 / B3) ықпалы
A771726 қайталанған дозаларынан кейін розувастатиннің Cmax және AUC орташа мәндерінің ұлғаюы байқалды (сәйкесінше 2,65 және 2,51 есе). Алайда розувастатиннің плазмалық экспозициясының бұл ұлғаюының HMG-CoA редуктаза белсенділігіне елеулі ықпалы байқалған жоқ. Бір мезгілде қолданған кезде розувастатиннің дозасы тәулігіне бір рет 10 мг-ден аспауға тиіс. BCRP басқа субстраттары (мысалы, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) және органикалық аниондарды тасымалдаушы ақуыздың (ОАТ П) субстраттары тобы, әсіресе HMG-CoA-редуктаза тежегіштері (мысалы, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) үшін, оларды бірге қолданған кезде де сақтық таныту керек. Пациенттер осы дәрілік заттардың жүйелі экспозициясының ұлғаюын білдіретін белгілер мен симптомдарға қатысты мұқият бақылауда болуға тиіс, және мұндай пациенттерде осы дәрілік заттардың дозасын азайту мәселесін қарастырған жөн.
Пероральді ұрықтануға қарсы дәрілерге (құрамында 0,03 мг этинилэстрадиола және 0,15 мг левоноргестрел бар) ықпалы
A771726 қайталанған дозаларынан кейін этинилэстрадиолдың Cmax және AUC0-24(сәйкесінше 1,58 және 1,54 есе) және левоноргестрелдің Cmax және AUC0-24 (сәйкесінше 1,33 және 1,41 есе) орташа мәндерінің ұлғаюы байқалды. Алайда бұл өзара әрекеттесудің пероральді ұрықтануға қарсы дәрілердің тиімділігіне жағымсыз әсері күтілмейді, қолданылатын ұрықтануға қарсы дәрінің типін ескеру ұсынылады.
Варфаринге ықпалы
A771726 қайталанған дозалары S-варфариннің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді, бұл A771726 CYP2C9 изоферментінің тежегіші немесе индукторы болып табылмайтынын көрсетеді. Алайда A771726 және варфаринді бір мезгілде қолданған кезде ХҚҚ ең жоғарғы мәндері варфариннің өзін ғана қабылдағандағы осындайлармен салыстырғанда 25% төмендеуі байқалды. Сондықтан варфаринмен бір мезгілде қолданған кезде ХҚҚ мұқият бақылау керек.
ЛЕФНО® препаратын ревматизм аурулары кезінде пайдаланылатын безгекке қарсы препараттармен (мысалы, хлорохин және гидроксихлорохин), бұлшықет ішіне немесе пероральді енгізуге арналған алтынмен, D-пеницилламинмен, азатиопринмен және басқа иммуносупрессивтік дәрілермен (метотрексаттан басқа) бірге қолдану, бүгінгі күнге дейін зерттелген жоқ. Біріктірілген, әсіресе, ұзаққа созылатын еммен астасатын қаупі белгісіз.
Арнайы сақтандырулар
ЛЕФНО® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін де, лефлуномидтің белсенді метаболитінің (А771726) жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына (1-ден 4 аптаға дейін) байланысты ауыр жағымсыз әсерлері болуы мүмкін. Уыттылық дамыған жағдайда, немесе егер қандай да бір басқа себептерге байланысты А771726 организмнен жылдам шығару қажет болса, шайып шығару емшарасын жүргізу қажет. Клиникалық қажеттілік жағдайында бұл емшараны қайталауға болады. Шайып шығару емшаралары мен жоспарлы немесе жоспарланбаған жүктілік жағдайында ұсынылатын басқа шаралар «Жүктілік немесе лактация кезінде» бөлімінде сипатталған. Ойық жаралы стоматит жағдайында ЛЕФНО® қабылдауды тоқтату керек.
Бауыр тарапынан реакциялар
ЛЕФНО® препаратымен емдеу кезінде бауырдың ауыр зақымдануының сирек, соның ішінде өліммен аяқталған жағдайлары (бұл жағдайлардың көпшілігі емдеудің алғашқы 6 айында байқалды) көбінесе басқа гепатоуытты дәрілік заттарды бір мезгілде қолданған кезде тіркелді. Мониторинг жөніндегі ұсынымдарды қатаңырақ сақтау қажет. АЛТ (ГПТ) жоғарғы қалып шегімен салыстырғанда 2-3 есе артқан жағдайда, дозасын 20 мг-ден 10 мг дейін төмендету және ферменттер белсенділігін апта сайын бақылау қажет болуы мүмкін. Егер АЛТ (ГПТ) жоғарғы қалып шегінен екі еседен артық жоғарылауы сақталса немесе АЛТ жоғарғы қалып шегінен жоғарылауы үш еседен артық болса, онда ЛЕФНО® препаратын тоқтату және оны организмнен шайып шығару емшарасын бастау керек. ЛЕФНО®препаратын тоқтатқаннан кейін бауыр ферменттеріне мониторинг жүргізуді бауыр ферменттерінің деңгейлері қалыпқа түскенше жалғастыру керек.
Аддитивтік гепатоуытты әсерлерінің болуы мүмкіндігіне байланысты, ЛЕФНО® препаратымен емдеу барысында алкогольді қабылдаудан бас тарту ұсынылады.
Лефлуномидтің белсенді метаболиті, А771726, ақуыздармен жақсы байланысатындықтан және организмнен бауырдағы метаболизмі барысында билиарлық сөліністің көмегімен шығарылатындықтан, гипопротеинемиясы бар науқастарда А771726 плазмадағы деңгейлері жоғарылауы ықтимал. Ауыр гипопротеинемиясы немесе бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге ЛЕФНО® қолдануға болмайды.
Басқа емге көшу
ЛЕФНО® препараты организмде ұзақ сақталатындықтан, науқасты басқа АМРҚП-ға (мысалы, метотрексат) шайып шығару емшараларын жүргізбестен көшіру, тіпті көшкен сәттен бастап ұзақ уақыт өтсе де ауыр жағымсыз құбылыстардың (мысалы, кинетикалық өзара әрекетесу, ағзалық уыттылық) даму қаупін арттыруы мүмкін.
Гепатоуытты немесе гематоуытты АМРҚП-мен (мысалы, метотрексатпен) жуырдағы емделу ауыр жағымсыз әсерлерінің даму қаупінің артуына алып келуі мүмкін, сондықтан ЛЕФНО® препаратымен ем жүргізуді пайдасы мен қаупін ескере отырып мұқият талқылау қажет, және басқа емге көшкеннен кейін алғашқы кезде едәуір қатаң мониторинг жүргізу ұсынылады.
Тері реакциялары
Ойық жаралы стоматит дамыған жағдайда лефлуномид қабылдауды тоқтату керек. Лефлуномид қабылдаған пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромының, уытты эпидермалық некролиздің немесе эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакцияның (DRESS-синдром) дамыған жағдайлары туралы хабарланды. Егер лефлуномид қабылдап жүрген пациентте осы реакциялардың кез келгені дамыса, лефлуномид қабылдауды тоқтату және «шайып шығару» емшарасын дереу бастау керек.
Лефлуномидті қолданудан кейін пустулездік псориаз және псориаздың нашарлауы тіркелген. Емдеуді тоқтатуды пациенттің ауруын және ауру тарихын ескере отырып қарастыруға болады.
Инфекциялар
Лефлуномидке ұқсайтын және иммуносуппрессиялық қасиеттері бар препараттар пациенттерді оппортунистік инфекцияларды қоса, әртүрлі инфекцияларға сезімтал ете түсетіні белгілі. Пайда болған инфекциялық аурулар, әдетте, ауыр өтеді және ерте әрі қарқынды емдеуді қажет етеді. Ауыр, бақыланбайтын инфекциялар дамыған жағдайда лефлуномидпенемдеуді тоқтата тұру және «шайып шығару» емшарасын бастау қажет болуы мүмкін.
Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияның (ҮМЛ) сирек жағдайлары лефлуномидті басқа иммунодепрессанттармен алған пациенттерде тіркелген.
Тыныс алу жолдарының реакциялары
Лефлуномидпен ем кезінде интерстициальді өкпе үдерісінің сирек жағдайлары, сондай-ақ өкпе гипертониясының сирек жағдайлары байқалды. Пайда болу қаупі анамнезінде интерстициальді өкпе аурулары бар пациенттерде арта түседі. Интерстициальді өкпе аурулары өліммен аяқталуы ықтимал ауруларға жатады, олар лефлуномидпен емдеу кезінде жедел туындауы мүмкін. Жөтел және ентігу сияқты симптомдар лефлуномидпен емді тоқтатуға және әрі қарай тексеруге себеп бола алады.
Шеткері нейропатия
Лефлуномидпен ем алған пациенттерде шеткері нейропатия жағдайлары туралы хабарланған, ол пациенттердің көпшілігінде қабылдауды тоқтатқаннан кейін басылды, бірақ кейбір пациенттерде симптоматика сақталды. 60-тан асқан жас, нейроуытты препараттарды қатарлас қабылдау және қант диабеті шеткері нейропатияның даму қаупін арттыруы мүмкін. Лефлуномид қабылдап жүрген пациентте шеткері нейропатия дамыса, лефлуномидпен емдеуді тоқтату және ««Жүктілік немесе лактация кезінде» бөлімінде сипатталған шайып шығару емшарасын жүргізу мәселесін қарастыру керек.
Колит
Лефлуномид қабылдаған пациенттерде колит, оның ішінде микроскопиялық колит тіркелген. Лефлуномидпен емделген, түсініксіз созылмалы диареясы бар пациенттерде тиісті диагностикалық емшараларды жүргізу керек.
Қан сарысуындағы иондалған кальций мөлшерін анықтау нәтижелерінің бұрмалануы
Лефлуномидпен және/немесе терифлуномидпен (лефлуномидтің белсенді метаболитімен) емдеу кезінде қан сарысуындағы иондалған кальций мөлшерін анықтау нәтижелері осы көрсеткіштің жалған төмендеуі түрінде бұрмалануы мүмкін. Бұрмалану иондалған кальций мөлшеріне баға беруге арналған белгілі бір жабдықты (атап айтқанда, қанның газды құрамының анализаторы) пайдаланған кезде білінеді. Осылайша, лефлуномидпен немесе терифлуномидпен ем қабылдап жүрген пациентте иондалған кальцийдің төмендеуі шындыққа сәйкес келмеуі мүмкін. Зерттеу нәтижелері күмәнді болғанда жалпы альбумин деңгейіне келтіре отырып қан сарысуындағы кальций концентрациясын анықтау ұсынылады.
Жүктілік немесе лактация кезінде
Лефлуномидтің белсенді метаболиті А771726, дамудың ауыр ақауларын туғызады, сондықтан ЛЕФНО® препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды.
Бала көтеретін жастағы әйелдер емдеу барысында және емдеу аяқталғаннан кейін 2 жыл бойы (Күту кезеңін қараңыз) немесе емдеу аяқталғаннан кейін 11 күнге дейін (Шайып шығару емшарасын қараңыз) тиімді контрацепция құралдарын пайдалануға тиіс.
Лефлуномидтің белсенді метаболитінің қандағы концентрациясын жылдам төмендетуге арналған дәріні шайып шығару емшаралары, қосылыстың шаранаға тигізетін қаупін азайтуы мүмкін.
ЛЕФНО® препаратымен емдеуді бастамас бұрын жүктіліктің бар-жоғын анықтау керек. Науқастарға, кез келген етеккір іркілісі жағдайында немесе жүктілік бар деп шамалауға мүмкіндік беретін кез келген себеп болған жағдайда, оларға жүктілікті анықтауға арналған тест жүргізу үшін, бұл туралы бірден дәрігерге хабарлау керектігін ескерту қажет. Егер оның нәтижесі оң болып шықса, онда дәрігер мен науқас әйел, жүктілікке әсер етуі мүмкін қаупін талқылауға тиіс. Етеккір іркілісі алғаш байқалған бойда, белсенді метаболитінің қандағы концентрациясын дәрілік затты организмнен шығарудың төменде сипатталған емшарасының көмегімен жылдам төмендету шаранаға лефлуномид тарапынан төнетін қауіпті төмендетуі мүмкін.
ЛЕФНО® препаратымен емделіп жүрген әйелдер мен жүктілікті жоспарлап жүрген әйелдерге, шарананың А771726 уытты концентрацияларының әсеріне ұшырамайтындығына сенімді болу үшін, төмендегі шайып шығару шараларының біреуін жүргізу ұсынылады (мақсатты концентрациясы 0,02 мг/л төмен).
Күту кезеңі
Қан плазмасындағы А771726 концентрациясы ұзақ уақыт бойы 0,02 мг/л асуы мүмкін деп күтіледі. Оның концентрациясы ЛЕФНО® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 жыл өткен соң 0,02 мг/л төмен деңгейге дейін азаяды деген болжам бар.
А771726 плазмалық концентрациясын алғаш рет 2 жылдық күту кезеңі өткеннен кейін өлшейді. Әрі қарай, кемінде 14 күндік кезеңнен соң плазмадағы А771726 концентрациясын қайтадан өлшеу керек. Егер екі өлшеу де 0,02 мг/л төмен концентрацияны көрсетсе, онда тератогенді қаупі күтілмейді.
Шайып шығару емшарасы
ЛЕФНО® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін:
- холестираминді 11 күн бойы күніне 3 рет 8 г дозада қабылдайды,
- балама ретінде 11 күн бойы күніне 4 рет 50 гбелсендірілген көмір ұнтағын қабылдайды.
Кез келген шайып шығару емшараларынан кейін кемінде 14 күн аралықпен жүргізілетін екі бөлек тестінің көмегімен бақылау және плазмалық концентрациясының 0,02 мг/л төмен көрсеткіштері мен ұрықтану арасындағы бір жарым айлық күту кезеңін сақтау қажет.
Бала көтеретін жастағы әйелдерге ЛЕФНО® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін бала көтерер алдында 2 жылдық күту кезеңін сақтау қажеттілігі туралы хабардар ету керек. Егер сенімді контрацепция жағдайларында шамамен 2 жылға созылатын күту кезеңі қолайлы болмаса, профилактикалық мақсаттағы шайып шығару емшарасын жүргізуге кеңес беруге болады.
Холестирамин мен белсендірілген көмір эстрогендер мен прогестогендердің сіңуіне әсер етуі мүмкін, сондықтан холестираминнің немесе белсендірілген көмір ұнтағының көмегімен шайып шығару емшарасы кезіндегі пероральді препараттармен контрацепцияның сенімділігіне кепілдік берілмеуі мүмкін. Контрацепцияның баламалы әдістерін пайдалану ұсынылады.
Жануарлардағы зерттеулер лефлуномид немесе оның метаболиттері емшек сүтіне өтетінін көрсетті.
Сондықтан әйелдер емшек емізу кезеңінде лефлуномидті қабылдамауға тиіс.
Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Бас айналуы сияқты жағымсыз әсерлері туындаған жағдайда, науқастың зейін қою мен талапқа сай реакцияларға қабілеттілігі бұзылуы мүмкін. Ондай жағдайларда науқас автокөлік пен жұмыс механизмдерін басқарудан бас тартуы керек.
Қолдану жөніндегі нұсқаулар
Дозалану режимі
ЛЕФНО® препаратымен емдеу ревматоидтық және псориаздық артритті емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен басталуға тиіс.
Сарысудағы аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе глутаматпируваттрансфераза (ГПТ) белсенділігі және қан жасушаларының толық талдауы, соның ішінде лейкоциттер мен тромбоциттердің салыстырмалы талдауы, бір мезгілде және бірдей жиілікпен тексерілуге тиіс:
- ЛЕФНО® препаратымен емдеуді бастар алдында
- емдеудің алғашқы алты айы бойына әр екі апта сайын
- содан кейін әр 8 апта сайын.
Емдеу 3 күн бойы тәулігіне 1 рет 100 мг құрайтын қанықтырғыш дозасынан басталады. Әрі қарай ревматоидтық артрит кезінде ұсынылатын демеуші дозасы тәулігіне 1 рет 20 мг құрайды. Көтерімділігі нашар болса, демеуші дозасын тәулігіне 1 рет 10 мг дейін төмендетеді.
Белсенді фазадағы псориаздық артриті бар пациенттерді емдеу үшін ұсынылатын демеуші дозасы тәулігіне 1 рет 20 мг құрайды.
Емдік әсері емдеу басталғаннан 4 аптадан соң біліне бастайды және 4 - 6 ай ішінде күшеюі мүмкін.
Пациенттердің ерекше топтары
Балалар
Препарат 18 жасқа толмаған пациенттер үшін ұсынылмайды, өйткені оның ювенильді ревматоидтық артритті емдеу кезіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.
Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер
Препаратты жеңіл дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастар үшін дозалауға қатысты ешқандай ұсынымдар жоқ.
Егде жастағы пациенттер
65 жастан асқан пациенттер үшін дозасын түзету қажет емес.
Енгізу әдісі және жолы
Таблеткаларды ішке, тұтастай жұтып, жеткілікті мөлшердегі сұйықтықпен ішу арқылы қабылдайды. Ас ішу ЛЕФНО® препаратының сіңуіне әсер етпейді.
Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар
Симптомдары: диарея, іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу, бауыр функциясының өзгерістері, анемия, лейкоцитемия.
Емі: препараттың организмнен шығарылуын жеделдету мақсатында холестираминді немесе белсендірілген көмірді қолдану. Дені сау үш ерікті ішу арқылы, 24 сағат ішінде күніне 3 рет 8 г-денқабылдаған холестирамин, қан плазмасындағы А771726 құрамының деңгейін шамамен 24 сағаттан соң - 40%-ға және 48 сағаттан соң - 49–65%-ға төмендетті. Белсендірілген көмірді (суспензияға айналған ұнтақты) пероральді жолмен немесе асқазан зонды арқылы енгізу (тәулік бойы әр сағат сайын 50 г) белсенді метаболиті А771726-ның плазмадағы концентрациясын 24 сағаттан соң - 37%-ға және 48 сағаттан соң - 48%-ға азайтқаны көрсетілген.
Шайып шығару емшарасын клиникалық көрсетілімдері болған жағдайда қайталауға болады. ЛЕФНО® бастапқы метаболиті А771 726 диализбен шығарылмайды.
Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алу жөніндегі ұсынымдар
Дәрілік препаратты қабылдамай тұрып кеңес алу үшін дәрігерге жүгініңіз.
Дәрілік препаратты стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар
Оқиғалар жиілігі былай жіктеледі: өте жиі (≥ l/10); жиі (≥ l/100, < l/10), жиі емес (≥ l/l,000, < l/100); сирек (≥ l/10,000, < l/l,000); өте сирек (< l/10,000), жекелеген жағдайларды қоса, белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес).
Жиі
- лейкопения (лейкоциттер саны > 2×109/л)
- жеңіл аллергиялық реакциялар, қышыну, экзема, терінің құрғауы, бөртпе, шаштың көп түсуі
- дене салмағының азаюы
- бас ауыруы, бас айналуы, парестезия
- артериялық қысымның жоғарылауы
- диарея, жүрек айну, құсу, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы (мысалы, афтоздық стоматит,ауыз қуысының шырышты қабығының ойық жаралануы), іштің ауыруы, колит, микроскопиялық колитті қоса
- «бауыр» трансаминазалары (әсіресе, АЛТ, сирек – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), сілтілік фосфатаза, билирубин белсенділігінің жоғарылауы
- тендосиновит
- астения
Жиі емес
- анемия, тромбоцитопения (тромбоциттер саны < 100 ×109/л)
- есекжем
- гипокалиемия
- дәм сезудің бұзылуы, мазасыздық
- сіңірдің үзілуі
Сирек
- панцитопения, лейкопения (лейкоциттер саны < 2×109/л), эозинофилия
- өліммен аяқталуы мүмкін интерстициальді өкпе аурулары(интерстициальді пневмонитті қоса)
- гепатит, сарғаю / холестаз
- өліммен аяқталуы мүмкін ауыр инфекциялар мен сепсистің дамуы.Мұндай хабарламалардың көбінде пациенттер басқа даиммуносупрессиялық ем алған және ревматизмдік аурудан бөлек, пациенттердіңинфекцияларға бейімдігін арттыруы мүмкін қатар жүретін аурулары болған.
Иммуносупрессиялық әсері бар дәрілік препараттар пациентті оппортунистік инфекцияларды қоса, инфекцияларға сезімтал ете түсуі мүмкін.
Риниттің, бронхиттің жәнепневмонияның пайда болу жиілігі аздап артуы мүмкін.
Өте сирек
- ауыр анафилаксиялық / анафилактоидты реакциялар, васкулит, оның ішінде терінің некроздық васкулиті, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз, мультиформалы эритема
- шеткері нейропатия
- панкреатит
- бауыр жеткіліксіздігі, өліммен аяқталуы мүмкін жедел бауыр некрозы сияқты бауырдың ауыр зақымданулары
- агранулоцитоз
Таяуда болған,әлеуеттімиелоуытты препараттарды бір мезгілде немесе ізінше қолдану қан тарапынан жағымсыз әсерлердің жоғарырақ қаупімен астасуы мүмкін.
Белгісіз
- өкпе гипертензиясы
- гиперлипидемия, гипофосфатемия,ЛДГ жоғарылауы, креатинфосфокиназа (КФК) деңгейінің жоғарылауы, гипоурикемия
- терінің қызыл жегісі, пустулездік псориаз немесе псориаздың өршуі, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS-синдром)
- бүйрек жеткіліксіздігі
- шәуһет концентрациясының, сперматозоидтардың жалпы саны мен қозғалғыштығының елеусіз төмендеуін жоққа шығаруға болмайды
Кейбір иммуносупрессиялық препараттарды пайдаланған кезде қатерлі жаңа түзілімдер қаупі, әсіресе лимфопролиферативтік аурулардың даму қаупі ұлғаятыны белгілі.
Қосымша мәліметтер
Дәрілік препарат құрамы
Бір таблетканың құрамында
белсенді зат - лефлуномид 20.0 мг,
қосымша заттар: старлак, повидон K-30, натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, тазартылған тальк, ** Opadry KB White, тазартылған су.
**Қабықтың құрамы Opadry KB White: макрогол (ПЭГ) поливинил спиртінің егілген сополимері, 1-винил-2-пирролидон-винилацетатты сополимер, титанның қостотығы (Е171), каолин, натрий лаурилсульфаты.
Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы
Сопақша пішінді, екі беті дөңес, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.
Шығарылу түрі және қаптамасы
10 таблеткадан алю-алю фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. 3 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.
Сақтау мерзімі
3 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды
Сақтау шарттары
Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 оС-ден аспайтын температурада сақтау керек
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы