Круровит, 100 мг, таблетки №28, пачка из картона
Торговое наименование
Круровит®
Международное непатентованное название
Цилостазол
Лекарственная форма, дозировка
Таблетки, 50 мг и 100 мг
Фармакотерапевтическая группа
Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Цилостазол
Код АТХ B01AC23
Показания к применению
- увеличение продолжительности максимального проходимого расстояния и безболезненной ходьбы (БДХ) у пациентов с перемежающейся хромотой, не испытывающих боли в состоянии покоя и не имеющих признаков некроза периферических тканей (болезни периферических артерий II стадии по Фонтейну)
- в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и [контролируемые] программы физических упражнений) и другие соответствующие вмешательства не привели к достаточному улучшению симптомов перемежающейся хромоты
Перечень сведений, необходимых до начала применения
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ
- тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин)
- умеренное или тяжелое нарушение функции печени
- хроническая сердечная недостаточность
- любая известная предрасположенность к кровотечениям (например, активная форма язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, недавно (в течение 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая гипертензия)
- желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или желудочковая мультифокальная эктопия в анамнезе, эффективно или неэффективно контролируемые, удлинением интервала QT
- тяжелая тахиаритмия в анамнезе
- одновременный прием двух или более дополнительных антитромбоцитарных средства или антикоагулянта (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)
- нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или коронарное вмешательство в анамнезе (в течение последних 6 месяцев)
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет, так как эффективность и безопасность не изучались.
Необходимые меры предосторожности при применении
Следует соблюдать осторожность при следующих состояниях:
- нарушение функции печени легкой степени тяжести
- хроническая ишемическая болезнь сердца (в частности, стабильная стенокардия напряжения)
- предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляция и трепетание предсердий
- сахарный диабет
- одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих артериальное давление
- одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих свертываемость крови
- одновременное применение субстратов CYP3А4 или CYP2С19, таких как цизаприд, мидазолам, нифедипин, верапамил
- пожилой возраст.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Цилостазол представляет собой ингибитор ФДЭ III с антитромбоцитарной активностью. Его применение у здоровых лиц в дозировке 150 мг два раза в сутки в течение 5 дней, не приводило к удлинению времени кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
Одновременное применение в течение короткого времени (до 4-х дней) АСК с цилостазолом приводило к 23-25 %-ному увеличению ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с АСК, применяемой в качестве монотерапии.
У пациентов, принимавших цилостазол и АСК, не наблюдалось никаких очевидных признаков увеличения частоты геморрагических нежелательных явлений по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрел и другие антиагрегантные средства
Одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не влияло на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). У всех здоровых участников исследования наблюдалось удлинение времени кровотечения при приеме клопидогрела в качестве монотерапии, и его прием одновременно с цилостазолом не оказывал значительного дополнительного влияния на время кровотечения. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/ антикоагулянтных средства.
Более высокая частота случаев кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогрела, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE.
Пероральные антикоагулянты типа варфарина
В клиническом исследовании при однократном приеме цилостазол не подавлял метаболизм варфарина и не влиял на параметры свертываемости крови (ПВ, аЧТВ, продолжительность кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным препаратом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности возникновения кровотечения.
Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства.
Ингибиторы ферментов цитохрома Р-450 (CYP)
Цилостазол интенсивно метаболизируется ферментами системы цитохрома CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени CYP1A2. Дигидро-метаболит, который ингибирует агрегацию тромбоцитов в 4-7 раз активнее, чем цилостазол, вероятно, образуется с участием CYP3A4. 4`-транс-гидроксиметаболит, в 5 раз менее активный, чем цилостазол, вероятно, образуется с участием CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие активность CYP3A4 (например, некоторые макролиды, противогрибковые средства из группы азолов, ингибиторы протеазы) или CYP2C19 (ингибиторы протонной помпы (ИПП)) повышают общую фармакологическую активность и потенциально могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Таким образом, рекомендуемая доза для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, составляет 50 мг два раза в сутки.
Прием цилостазола с эритромицином (ингибитором CYP3A4) приводил к увеличению значения AUC цилостазола на 72 %, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 6 % и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 119 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34 % при совместном его приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и подобными средствами (например, кларитромицином).
Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазола на 117 %, которое сопровождалось снижением AUC дигидро-метаболита на 15 % и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 87 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35 % при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и подобными средствами (например, итраконазолом).
Применение цилостазола с дилтиаземом (слабым ингибитором CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44 %, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 4 % и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 43 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19 % при одновременном приеме с дилтиаземом. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.
Однократный прием 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитором кишечного CYP3A4) не оказывал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. В связи с чем, корректировка дозы не требуется. Тем не менее, употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.
Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22 %, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 68 % и снижением AUC 4`транс-гидроксиметаболита на 36 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47 % при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом.
Субстраты ферментов цитохрома Р-450
Цилостазол на 70% увеличивал AUC ловастатина (чувствительного субстрата CYP3A4) и его β-гидроксикислоты.
Цилостазол рекомендуется применять с осторожностью при одновременном приеме с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цисаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи).
Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения цилостазола со статинами, метаболизируемыми фермантами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином.
Индукторы ферментов цитохрома Р-450
Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Существует теоретическая возможность изменения антиагрегантного эффекта, который следует тщательно контролировать при одновременном приеме цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.
Табакокурение (которое индуцирует активность фермента CYP1A2) приводило к снижению концентрации цилостазола в плазме на 18 %.
Другие потенциальные взаимодействия
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, в виду возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождаемого рефлекторной тахикардией.
Специальные предупреждения
Приемлемость лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.
В силу своего механизма действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциируемое с цилостазолом, составляет примерно от 5 до 7 ударов в минуту; поэтому у пациентов с риском данного явления препарат может вызвать стенокардию.
Пациентов, которые могут быть подвержены повышенному риску серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например, пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, перенесшим нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда/коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев, или с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой эктопией и пациентам с фибрилляцией и трепетанием предсердий.
Пациентов следует предупреждать о необходимости сообщения о любых наблюдаемых во время лечения эпизодах кровотечений или частого образования кровоподтеков синяков. В случае кровоизлияния в сетчатку прием цилостазола необходимо прекратить (дальнейшая информация о риске кровотечений представлена в разделах «Противопоказания» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
В связи с тем, что цилостазол обладает антиагрегантным эффектом, возможно увеличение риска кровотечений при лечении препаратом в сочетании с хирургическим вмешательством (включая незначительные инвазивные вмешательства, такие как удаление зуба). Если пациенту предстоит плановая операция, и антиагрегантный эффект не является необходимым, прием цилостазола должен быть прекращен за 5 дней до операции.
Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, в том числе тромбоцитопении, лейкопении, агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Состояние большинства пациентов нормализовалось после прекращения лечения цилостазолом. Тем не менее, в некоторых случаях панцитопения и апластическая анемия приводили к летальному исходу.
Помимо сообщений об эпизодах кровотечений и частого образования кровоподтеков, пациентов следует предупреждать о необходимости незамедлительного сообщения о любых других ранних признаках патологических изменений в крови, например, таких как гипертермия и боль в горле. В случае подозрений на инфекцию или наличия других клинических признаков патологических изменений в крови должен быть выполнен общий анализ крови. При наличии клинических или лабораторных признаков гематологических нарушений лечение цилостазолом должно быть немедленно прекращено.
У пациентов, принимавших мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19, наблюдалось увеличение уровней цилостазола в плазме. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, в виду возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождаемого рефлекторной тахикардией.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любыми другими средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов.
Во время беременности или лактации
Соответствующие данные о применении цилостазола беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных показали, что препарат обладает репродуктивной токсичностью. Потенциальный риск для человека неизвестен. Круровит® нельзя применять во время беременности.
Экспериментальные данные показали, что цилостазол выделяется в грудное молоко животных. О выделении цилостазола в грудное молоко человека неизвестно. В связи с риском вреда для новорожденного ребенка, вскармливаемого матерью, получающей лечение препаратом Круровит®, применение данного препарата не рекомендуется во время кормления грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Круровит может вызывать головокружение, поэтому пациентов следует предупредить о необходимости проявлять осторожность при управлении транспортным средством и потенциально опасными механизмами.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Рекомендуемая доза цилостазола составляет по 100 мг 2 раза в сутки.
Терапию Круровитом® должны назначать врачи, имеющие опыт лечения перемежающейся хромоты.
Врач должен повторно обследовать пациента после 3 месяцев лечения с целью отмены Круровита® в случае отсутствия необходимого эффекта или улучшения симптомов.
Пациентам, получающим Круровит®, следует придерживаться изменений в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием липид-понижающих антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет данные виды лечения.
Снижение дозы до 50 мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов, принимающих лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, например, некоторые макролидные препараты, противогрибковые средства из группы азолов, ингибиторы протеазы или лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP2C19, например, омепразол.
Пациенты пожилого возраста
Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.
Дети и подростки
Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.
Нарушение функции почек
Коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин не требуется. Препарат противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы у пациентов с легкими формами заболеваний печени не требуется. Данные по пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Поскольку цилостазол активно метаболизируется печеночными ферментами, он противопоказан пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.
Метод и путь введения
Таблетки для приема внутрь.
Всегда запивайте таблетки водой.
Частота применения с указанием времени приема
Круровит® следует принимать за 30 минут до приема пищи утром и вечером. Прием цилостазола во время еды может повышать максимальную концентрацию (Cmax) цилостазола в плазме крови, что может увеличивать риск побочных эффектов.
Длительность лечения
Положительный эффект препарата Круровит® может сохраняться в течение 4-12 недель после лечения. Ваш лечащий врач будет оценивать Ваше состояние через 3 месяца после начала лечения и может порекомендовать Вам прекратить прием цилостазола, если эффект лечения будет недостаточным.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Симптомы: сильная головная боль, диарея, тахикардия, сердечные аритмии. Данных об острой передозировке у людей недостаточно.
Лечение: пациенты должны находиться под наблюдением и получать поддерживающую терапию. Для удаления препарата из желудка необходимо провести промывание или индуцировать рвоту, в зависимости от конкретного случая.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Если Вы пропустили прием дозы, подождите, пока наступит время приема следующей дозы, и примите Вашу следующую таблетку в обычном режиме. НЕ ПРИНИМАЙТЕ ДВОЙНУЮ ДОЗУ, чтобы компенсировать прием пропущенной дозы.
Указание на наличие риска симптомов отмены
Если Вы прекратите прием таблеток Круровит®, боль в ногах может возникнуть вновь или усилиться. Поэтому Вам следует прекратить прием таблеток Круровит® только в том случае, если Вы заметите у себя побочные эффекты, требующие оказания неотложной медицинской помощи, или если Ваш лечащий врач даст Вам такие указания.
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
Если у Вас возникнут какие-либо дополнительные вопросы по применению этого лекарственного средства, обратитесь с ними к Вашему лечащему врачу.
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае
Нижеперечисленные нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой встречаемости. Частотные категории определены в соответствии с обозначениями MedDRA (Медицинского словаря терминов регуляторной деятельности):очень часто (от ≥1/10);часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Очень часто
-головная боль
-диарея, необычный стул
Часто
-экхимоз
-отеки (периферические, лица), анорексия
-головокружение
-сильное сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия
-ринит, фарингит
-тошнота и рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе
-сыпь, зуд
-боль в грудной клетке, астения
Нечасто
-анемия
-аллергическая реакция
-гипергликемия, сахарный диабет
-тревожное состояние
-бессонница, необычные сновидения
-инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопе
-глазное кровоизлияние, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение неуточненной этиологии, ортостатическая гипотензия
-одышка, пневмония, кашель
-гастрит
-миалгия
-почечная недостаточность, нарушение функции почек
-озноб, недомогание
Редко
-более продолжительные кровотечения, тромбоцитемия
Неизвестно
-склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия
-парез, гипоестезия
-конъюнктивит
-звон в ушах
-приливы жара, гипертензия, гипотензия, кровоизлияние в мозг, легочные кровотечения, мышечные кровотечения, кровотечение в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния
-интерстициальная пневмония
-гепатит, нарушение функции печени, желтуха
-экзема, кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница
-гематурия, поллакиурия
-лихорадка, боль
-повышенный уровень мочевой кислоты, повышенный уровень мочевины в крови, повышенный уровень креатинина в крови
Единственным побочным эффектом, потребовавшим прекращения лечения у ≥ 3% пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другие распространенные причины прекращения лечения включали сильное сердцебиение и диарею (оба явления встречались с частотой 1,1 %).
Цилостазол сам по себе может быть связан с повышенным риском кровотечения, и этот риск может увеличиваться при одновременном приеме препарата с любым другим лекарственным средством, оказывающим такое же действие.
Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.
У пациентов старше 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.
Дополнительные сведения
Состав лекарственного препарата
Одна таблетка содержит
активное вещество - цилостазол, 50 мг или 100 мг,
вспомогательные вещества - целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кальция кармеллоза, гипромеллоза 2910, магния стеарат.
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы "Е" на одной стороне и номера "601" на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 50 мг).
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы "Е" и номера "602" на одной стороне, без или почти без запаха (для дозировки 100 мг).
Форма выпуска и упаковка
По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ / фольга алюминиевая. По 2 (28 таблеток) или 4 (56 таблеток) в контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонные пачки.
Срок хранения
5 лет
Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Саудалық атауы
Круровит®
Халықаралық патенттелмеген атауы
Цилостазол
Дәрілік түрі, дозасы
Таблеткалар, 50 мг және 100 мг
Фармакотерапиялық тобы
Қан және қан түзу ағзалары. Тромбозға қарсы препараттар. Тробоциттер агрегациясының тежегіштері, гепаринді қоспағанда. Цилостазол
АТХ коды B01AC23
Қолданылуы
- тыныштық жағдайында ауыруды сезбейтін және шеткері тіндер некрозының белгілері жоқ (Фонтейн бойынша шеткері артериялардың II сатыдағы аурулары) мезгіл-мезгіл ақсақтықпен пациенттерде максимальді жүру қашықтығы және ауырусыз жүру қашықтығын арттыру (АЖҚ) үшін
- өмір салтын өзгерту (темекі шегуден бас тартуды және [бақыланатын] дене жаттығуларының бағдарламасын қоса) және басқа да сәйкес араласымдар мезгіл-мезгіл ақсақтық симптомдарының жеткілікті жақсаруына әкелмеген пациенттерде екінші желі емі ретінде
Қолданудың басталуына дейін қажетті мәліметтер тізбесі
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- белсенді затына немесе қосымша заттарының кез-келгеніне жоғары сезімталдық
- бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (креатинин клиренсі ≤ 25 мл/мин)
- бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы
- созылмалы жүрек жеткіліксіздігі
- қан кетулерге кез келген белгілі бейімділік (мысалы, асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы ауруының белсенді түрі, жуық арада өткерген (6 ай ішінде) геморрагиялық инсульт, пролиферативті диабеттік ретинопатия, нашар бақыланатын гипертензия)
- қарыншалық тахикардия, қарыншалық фибрилляция немесе анамнезінде QT аралығының ұзаруымен тиімді немесе тиімсіз бақыланатын қарыншалық мультифокальді эктопия
- анамнезіндегі ауыр тахиаритмия
- екі немесе одан да көп қосымша антитромбоцитарлық дәрілерді немесе антикоагулянтты (мысалы, ацетилсалицил қышқылы, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан немесе апиксабан) бір мезгілде қолдану
- тұрақсыз стенокардия, миокард инфарктісі немесе анамнезіндегі коронарлық араласым (соңғы 6 ай ішінде)
- жүктілік және лактация кезеңі
- тиімділігі және қауіпсіздігі зерттелмегендіктен балаларға және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге.
Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары
Келесі жағдайларда сақ болу керек:
- ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы
- жүректің созылмалы ишемиялық ауруы (атап айтқанда, тұрақты жүктемелі стенокардия)
- жүрекшелік немесе қарыншалық экстрасистолия, фибрилляция және жүрекшелік діріл
- қант диабеті
- артериялық қысымды төмендететін дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану
- қанның ұюын төмендететін дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану
- цизаприд, мидазолам, нифедипин, верапамил сияқты CYP3A4 немесе СYР2С19 субстраттарын бір мезгілде қолдану
- егде жас.
Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі
Тромбоциттер агрегациясының тежегіштері
Цилостазол антитромбоцитарлық белсенділікпен ФДЭ III тежегіші болып табылады. Оны дені сау тұлғаларда 150 мг дозада тәулігіне екі рет 5 күн бойы қолдану қан кету уақытының ұзаруына әкелген жоқ.
Ацетилсалицил қышқылы(АСҚ)
АСҚ цилостазолмен қысқа мерзім ішінде бір мезгілде қолдану (4 күнге дейін) монотерапия ретінде қолданылған АСҚ салыстырғанда АДФ-индукцияланған тромбоциттер агрегациясының тежелуінің 23-25%-дық жоғарылауына әкелді.
Цилостазол мен АСҚ қабылдайтын пациенттерде плацебо және АСҚ баламалы дозасын қабылдаған пациенттермен салыстырғанда геморрагиялық жағымсыз құбылыстардың жиілігінің артуының ешқандай белгілері байқалған жоқ.
Клопидогрел және басқа антиагрегантты дәрілер
Цилостазолды клопидогрелмен бір мезгілде қолдану тромбоциттер мөлшеріне, протромбиндік уақытқа (ПУ) және ішінара белсенділендірілген тромбопластинді уақытқа (ІБТУ) әсер еткен жоқ. Зерттеудегі дені сау қатысушылардың барлығында клопидогрелді монотерапия ретінде қабылдағанда қан кету уақытының ұзаруы байқалды, және оны цилостазолмен бір мезгілде қабылдау қан кету уақытына маңызды қосымша әсері болған жоқ. Цилостазолды тромбоциттер агрегациясын тежейтін кез келген препаратпен бір мезгілде қолданғанда сақтық шараларын сақтау керек. Қан кету уақытын мезгіл-мезгіл мониторингілеу мүмкіндігін қарастыру керек. Қосымша екі немесе бірнеше антитромбоцитарлық/антикоагулянты дәрілерді қабылдайтын пациенттерді цилостазолмен емдеуге болмайды.
CASTLE зерттеуі барысында клопидогрелді, АСҚ және цилостазолды бір мезгілде қолданғанда қан кету жағдайының жоғары жиілігі байқалды.
Варфарин секілді пероральді антикоагулянттар
Клиникалық зерттеуде бір рет қабылдағанда цилостазол варфариннің метаболизмін бәсеңдеткен жоқ және қан ұю параметрлеріне әсер еткен жоқ (ПУ, ІБТУ, қан кету ұзақтығы). Әйтсе де, цилостазолды кез келген антикоагуляциялық препараттармен қабылдайтын пациенттерде сақтық шараларын сақтау және қан кетудің пайда болу мүмкіндігін барынша азайту үшін мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізу ұсынылады.
Қосымша екі немесе бірнеше антитромбоцитарлық/антикоагулянтты дәрілерді қабылдайтын пациенттерді цилостазолмен емдеуге болмайды.
Р-450 цитохром ферменттерінің тежегіштері (CYP)
Цилостазол CYP цитохром жүйесі ферменттерімен, әсіресе CYP3A4 және CYP2C19 және аз дәрежеде CYP1A2 қарқынды метаболизденеді. Тромбоциттердің агрегациясын цилостазолға қарағанда 4-7 есе белсенді тежейтін дигидро-метаболит CYP3A4 қатысуымен түзілуі мүмкін. Белсенділігі цилостазолға қарағанда 5 есе төменірек 4`-транс-гидроксиметаболит CYP2C19 қатысуымен түзіледі деп болжамданады.
Cондықтан CYP3A4 белсенділігін тежейтін препараттар (мысалы, кейбір макролидтер, азолдар тобынан зеңге қарсы дәрілер, протеаза тежегіштері) немесе CYP2C19 (протонды помпа тежегіштері ППТ)) жалпы фармакологиялық белсенділікті жоғарылатады және цилостазолдың жағымсыз әсерін әлеуетті күшейтуі мүмкін. Осылайша, бір мезгілде CYP3A4 немесе CYP2C19 күшті тежегіштерін қабылдайтын пациенттерге арналған ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды.
Цилостазолды эритромицинмен (CYP3A4 тежегішімен) қабылдау цилостазолдың AUC мәнінің 72%-ға жоғарылауына әкелді, ол дигидро-метаболит AUC 6%-ға жоғарылауымен, 4`-транс-гидроксиметаболит AUC 119%-ға жоғарылауымен қатар жүрді. AUC мәнін ескеріп цилостазолдың жалпы фармакологиялық белсенділігі эритромицинмен бір мезгілде қабылдағанда 34%-ға жоғарылады. Осы деректер негізінде цилостазолдың ұсынылған дозасы эритромицинмен және осыған ұқсас дәрілермен (мысалы, кларитромицинмен) бір мезгілде қабылдағанда тәулігіне 2 рет 50 мг құрайды.
Кетоконазолды (CYP3A4 тежегіші) цилостазолмен бір мезгілде қолдану цилостазолдың AUC 117%-ға жоғарылауына әкелді, ол өз кезегінде дигидро-метаболит AUC 15%-ға төмендеуімен және 4`-транс-гидроксиметаболит AUC 87%-ға жоғарылауымен қатар жүрді. AUC мәнін ескеріп цилостазолдың жалпы фармакологиялық белсенділігі кетоконазолмен бір мезгілде қабылдағанда 35%-ға жоғарылады.
Осы деректер негізінде цилостазолдың ұсынылған дозасы кетоконазолмен және осыған ұқсас дәрілермен (мысалы, итраконазолмен) бір мезгілде қабылдағанда тәулігіне екі рет 50 мг құрайды.
Цилостазолді дилтиаземмен (CYP3A4 әлсіз тежегішімен) қолдану цилостазол AUC 44%-ға жоғарылауына әкеледі, дигидро-метаболит AUC 4%-ға жоғарылауымен және 4`-транс-гидроксиметаболит AUC 43%-ға жоғарылауымен қатар жүрді. AUC мәнін ескеріп, цилостазолдың жалпы фармакологиялық белсенділігі дилтиаземмен бір мезгілде қолданғанда 19%-ға жоғарылайды. Осы деректерді негізге алсақ, дозаны түзету талап етілмейді.
100 мг цилостазолды 240 мл грейпфрут шырынымен (CYP3A4 ішек тежегішімен) бір рет қабылдау цилостазолдың фармакокинетикасына айтарлықтай әсері болған жоқ. Осыған байланысты, дозасын түзету талап етілмейді. Әйтсе де, грейпфрут шырынының көп мөлшерін қабылдау цилостазолдың фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсері болуы мүмкін.
Цилостазолді омепразолмен (CYP2C19 тежегішімен) қолдану цилостазол AUC 22%-ға жоғарылауына әкеледі, дигидро-метаболит AUC 68%-ға жоғарылауымен және 4`-транс-гидроксиметаболит AUC 36%-ға төмендеуімен қатар жүрді. AUC мәнін ескеріп, цилостазолдың жалпы фармакологиялық белсенділігі омепразолмен бір мезгілде қолданғанда 47%-ға жоғарылайды. Осы деректер негізінде, цилостазолдың ұсынылған дозасы омепразолмен бір мезгілде қабылдағанда тәулігіне екі рет 50 мг құрады.
Р-450 цитохром ферменттерінің субстраттары
Цилостазол ловастатиннің (CYP3A4 сезімтал субстраты) және оның β-гидроксиқышқылының AUC 70%-ға жоғарылатты.
Цилостазолды емдік индексі тар CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, цисаприд, галофантрин, пимозид, қастауыш туындылары) бір мезгілде сақтықпен қолдану ұсынылады.
Цилостазолды CYP3A4 цитохром ферменттерімен метаболизденетін статиндермен, мысалы симвастатинмен, аторвастатинмен және ловастатинмен бір мезгілде қолданған жағдайда сақтық шараларын сақтау керек.
Р-450 цитохром ферменттерінің индукторлары
CYP3A4 және CYP2C19 индукторларының (карбамазепин, фенитоин, рифампицин және шайқурай секілді) цилостазолдың фармакокинетикасына әсері зерттелген жоқ. Цилостазолды CYP3A4 және CYP2C19 индукторларымен бір мезгілде қолданғанда мұқият бақылау керек, болжанды антиагрегантты әсерінің өзгеру мүмкіндігі бар.
Темекі шегу (CYP1A2 ферментінің белсенділігін индукциялайтын) цилостазолдың плазмадағы концентрациясының 18%-ға төмендеуіне әкелді.
Басқа да әлеуетті өзара әрекеттесулер
Цилостазолды артериялық қысымды төмендетуге қабілетті кез келген басқа дәрімен бір мезгілде қолданғанда, рефлекторлы тахикардиямен қатар жүретін аддитивті гипотензивті әсердің даму мүмкіндігіне байланысты сақтық шараларын сақтау керек.
Арнайы сақтандырулар
Цилостазолмен емдеу мүмкіндігін реваскуляризация секілді басқа да емдеу нұсқаларымен қатар мұқият бағалау керек.
Өзінің әсер ету механизміне қарай цилостазол тахикардияны, жүрек қағуын, тахиаритмияны және/немесе гипотензияны туындатуы мүмкін. Цилостазолмен астасқан жүрек қағуы жиілігінің артуы, минутына шамамен 5-тен 7-ге дейін соғуды құрайды; сондықтан осы құбылыстардың қаупі бар пациенттерде препарат стенокардияны туындатуы мүмкін.
Жүректің жиырылу жиілігінің жоғарылауы нәтижесінде, жүрек тарапынан елеулі жағымсыз құбылыстардың жоғары қаупіне бейім болуы мүмкін пациенттерді мысалы, жүректің тұрақты ишемиялық ауруы бар пациенттерді цилостазолмен емдеу кезінде мұқият бақылау керек; тұрақты емес стенокардияны немесе миокард инфарктісін/коронарлық араласымды соңғы 6 ай ішінде өткерген немесе анамнезінде ауыр тахиаритмиясы бар пациенттерге цилостазол қарсы көрсетілімде екенін ескеру керек.
Цилостазолды жүрекшелік немесе қарыншалық эктопиямен және жүрекшенің фибрилляциясы және дірілдеуімен пациенттерге тағайындағанда сақтық шараларын сақтау керек.
Пациенттерді кез келген емдеу кезінде байқалатын қан кету эпизодтары немесе ішінара қанталаулар, көгерулердің түзілуі болған жағдайда хабарлау керектігін ескерту керек. Тор қабыққа қан құйылған жағдайда цилостазолды қабылдауды тоқтату керек (қан кету қаупіне байланысты ақпарат «Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімдерінде берілген).
Цилостазол антиагрегантты әсерге ие болуына байланысты, хирургиялық араласыммен бірге (тісті жұлу секілді аздаған инвазивті араласымдарды қоса) препаратпен емдеуде қан кету қаупі артуы мүмкін. Егер пациентті жоспарлы операция күтіп тұрса, және антиагрегантты әсері қажет деп саналмаса, цилостазолды қабылдау операцияға дейін 5 күн бұрын тоқтатылуы керек.
Гематологиялық бұзылыстардың өте сирек жағдайлары туралы хабарланды, оның ішінде тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения және апластикалық анемия. Цилостазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін көптеген пациенттердің жағдайы қалыпқа келді. Әйтсе де кейбір жағдайларда панцитопения және апластикалық анемия өлім жағдайына әкелді.
Қан кету эпизодтары мен жиі қанталаулардың түзілуі туралы хабардан басқа, пациенттерге, мысалы, гипертермия және тамақтың ауыруы секілді қандағы патологиялық өзгерістердің ерте білінетін кез келген белгілері туралы дереу хабарлау керектігін ескерту керек. Инфекцияға немесе қандағы патологиялық өзгерістердің басқа клиникалық белгілерінің барына күдіктенген кезде қанның жалпы талдауын жүргізу керек. Гематологиялық бұзылыстардың клиникалық немесе зертханалық белгілері болғанда цилостазолмен емдеуді дереу тоқтату керек.
Күшті CYP3A4 және CYP2C19 тежегіштерін қабылдаған пациенттерде цилостазолдың плазмадағы деңгейінің жоғарылауы байқалды. Осындай жағдайларда цилостазолдың ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды.
Цилостазолды артериялық қысымды төмендетуге қабілетті кез келген басқа дәрімен бір мезгілде қолданғанда рефлекторлық тахикардиямен қатар жүретін аддитивті гипотензивті әсерінің даму мүмкіндігіне байланысты сақтық шараларын сақтау керек.
Цилостазолды тромбоциттер агрегациясын тежейтін кез келген басқа дәрілермен бір мезгілде қолданғанда сақтық шараларын сақтау керек.
Жүктілік немеселактация кезінде
Жүкті әйелдерге цилостазолды қолдану туралы тиісті деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың ұрпақ өрбітуге уыттылығының бар екенін көрсетті. Адам үшін әлеуетті қаупі белгісіз. Жүктілік кезінде Круровит® қолдануға болмайды.
Эксперименттік деректер цилостазолдың жануарларда емшек сүтіне өтетінін көрсетті. Адамның емшек сүтіне цилостазолдың өтетін-өтпейтіндігі белгісі. Круровит® препаратымен ем алып жүрген анасын еметін жаңа туған нәрестеге зиянын тигізу қаупіне байланысты, емшек емізу кезінде бұл препаратты қолдану ұсынылмайды.
Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Круровит бас айналуын туындатуы мүмкін, сондықтан пациенттерге қөлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқаруда сақтық шараларын сақтау жөнінде ескерту керек.
Қолдану жөніндегі нұсқаулар
Дозалау режимі
Цилостазолдың ұсынылған дозасы тәулігіне 2 рет 100 мг құрайды.
Круровитпен® емді мезгіл-мезгіл ақсақтықты емдеуде тәжірибесі бар дәрігерлер тағайындауы керек.
Дәрігер қажетті әсер немесе симптомдарының жақсаруы болмаған жағдайда Круровитті® тоқтату мақсатында 3 ай емдегеннен кейін пациентті қайта қарап тексеруі керек.
Круровит® қабылдайтын пациенттерге жүрек-қантамырлық құбылыстардың даму қаупін азайту үшін өмір салтын өзгерту (темекі шегуден бас тарту және дене жаттығулары) және фармакологиялық араласымды жалғастыру керек (мысалы, липидті төмендететін антитромбоцитарлық дәрілерді қабылдау). Цилостазол емнің аталған түрлерін алмастырмайды.
Тәулігіне екі рет 50 мг дейін дозаны төмендету CYP3A4 күшті тежегіштері болып табылатын дәрілік заттарды, мысалы, кейбір макролидті препараттар, азолдар тобынан зеңге қарсы дәрілері, протеаза тежегіштері немесе CYP2C19 күшті тежегіштері болып табылатын дәрілік заттар, мысалы, омепразолды қабылдайтын пациенттерге ұсынылады.
Егде жастағы пациенттер
Пациенттердің осы санаты үшін дозаны түзету қажеттілігі жоқ.
Балалар мен жасөспірімдер
Препаратты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігіне қатысты деректердің болмауына байланысты, балаларға тағайындауға болмайды.
Бүйрек функциясының бұзылуы
Креатинин клиренсі > 25 мл/минут пациенттерде дозасын түзету талап етілмейді. Креатинин клиренсі ≤ 25 мл/минут пациенттерге препаратты қолдануға болмайды.
Бауыр функциясының бұзылуы
Бауыр ауруларының жеңіл түрлері бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуы бар пациенттерге қатысты деректер жоқ. Цилостазол бауыр ферменттерімен белсенді метаболизденетіндіктен, ол бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуы бар пациенттерге қолданылмайды.
Енгізу әдісі және жолы
Ішке қабылдауға арналған таблеткалар.
Таблеткаларды әрқашанда сумен ішіңіз.
Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі
Круровитті® тамақ ішкенге дейін 30 минут бұрын таңертең және кешкісін қабылдау керек. Цилостазолды аспен бірге қабылдау цилостазолдың қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясын (Cmax) жоғарылатуы мүмкін, ол жағымсыз әсерлер қаупін жоғарылатуы мүмкін.
Емдеу ұзақтығы
Круровит® препаратының оң әсері емдеуден кейін 4-12 апта бойы сақталуы мүмкін. Емдеуші дәрігеріңіз емдеу басталғаннан кейін 3 айдан соң Сіздің жай-күйіңізге баға береді және, егер емдеудің әсері жеткіліксіз болса, цилостазол қабылдауды тоқтатуыңызды ұсынуы мүмкін.
Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар
Симптомдары: қатты бас ауыруы, диарея, тахикардия, жүрек аритмиясы. Адамдарда жедел артық дозалануы туралы деректер жеткіліксіз.
Емі: пациенттер бақылауда болуы және демеуші ем алуы керек. Препаратты асқазаннан шығару үшін әрбір нақты жағдайға қарай асқазанды шаю немесе құсуды туындату керек.
Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозаларын өткізіп алғанда қажет болатын шаралар
Егер Сіз дозаны қабылдауды өткізіп алсаңыз, келесі дозаны қабылдау уақыты келгенше күтіңіз, және Сіз келесі таблеткаңызды әдеттегі режимде қабылдаңыз. Өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін ЕКІ ЕСЕ ДОЗАНЫ ҚАБЫЛДАМАҢЫЗ.
Тоқтату симптомдарының қаупі бар екенін көрсету
Егер Сіз Круровит® таблеткаларын қабылдауды тоқтатсаңыз, аяқтардың ауыруы қайтадан пайда болуы немесе күшеюі мүмкін. Сондықтан Сіз өзіңізден щұғыл медициналық көмек көрсетуді қажет ететін жағымсыз әсерлерді байқаған жағдайда ғана, немесе емдеуші дәрігеріңіз Сізге осындай нұсқаулар берсе ғана Круровит® таблеткаларын қабылдауды тоқтатуыңыз керек.
Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі кеңестер
Егер сізде бұл дәрілік затты қолдану бойынша қандай да бір қосымша сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігеріңізге жүгініңіз.
ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар
Төменде келтірілген жағымсыз әсерлер кездесу жиілігіне сәйкес жіктелген. Жиілігінің санаты MedDRA (Медициналық терминдер сөздігін реттеу қызметі) белгілемесіне сәйкес анықталған: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін); сирек (≥1/10000-нан <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10000); белгісіз (қолда бар деректер бойынша жиілігін бағалау мүмкін емес).
Өте жиі
- бас ауыруы
- диарея, әдеттегіден тыс нәжіс
Жиі
- экхимоз
- ісінулер (шеткері, беттің), анорексия
- бас айналуы
- жүректің қатты қағуы, тахикардия, стенокардия, аритмия, қарыншалық экстрасистолия
- ринит, фарингит
- жүрек айнуы және құсу, диспепсия, метеоризм, іштің ауыруы
- бөртпе, қышыну
- кеуде қуысының ауыруы, астения
Жиі емес
- анемия
- аллергиялық реакция
- гипергликемия, қант диабеті
- үрейлену жай-күйі
- ұйқысыздық, ерекше түстер көру
- миокард инфарктісі, жүрекше фибрилляциясы, іркілген жүрек жеткіліксіздігі, қарынша үстілік тахикардия, қарыншалық тахикардия, синкопе
- көзге қан құйылуы, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектік қан кету, этиологиясы белгісіз қан кету, ортостатикалық гипотензия
- ентігу, пневмония, жөтел
- гастрит
- миалгия
- бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылуы
- қалтырау, дімкәстану
Сирек
- ұзақ уақыт қан кету, тромбоцитемия
Белгісіз
- қан кетулерге бейімдік, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластикалық анемия
- парез, гипоестезия
- конъюнктивит
- құлақтағы шуыл
- ысыну, гипертензия, гипотензия, миға қан құйылу, өкпеден қан кету, бұлшықеттен қан кету, тыныс жолдарынан қан кету, тері астындағы қанталау
- интерстициальді пневмония
- гепатит, бауыр функциясының бұзылуы, сарғаю
- экзема, тері бөртпесі, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз, есекжем
- гематурия, поллакиурия
- қызба, ауыру
- несеп қышқылының жоғары деңгейі, қандағы мочевинаның жоғары деңгейі, қандағы креатининнің жоғары деңгейі.
Цилостазол қабылдаған ≥ 3% пациентте емдеуді тоқтатуды талап ететін бірден бір жағымсыз әсері бас ауыру болды. Басқа да кең таралған емдеуді тоқтату себептеріне жүректің қатты соғуы және диарея (екі құбылыс та 1,1% жиілігімен кездескен) жатады.
Цилостазол өз алдына қан кету қаупінің артуымен байланысты болуы мүмкін, ал бұл қауіп препаратты дәл сондай әсер көрсететін кез келген басқа дәрілік затпен бір мезгілде қабылдағанда артуы мүмкін.
Қант диабеті бар пациенттерде көзішілік қан кетулер қаупі жоғары болуы мүмкін.
70 жастан асқан пациенттерде диарея мен жүректің қатты соғу жағдайларының жоғары жиілігі байқалды.
Қосымша мәліметтер
Дәрілік препарат құрамы
Бір таблетканың құрамында
белсенді зат - цилостазол, 50 мг немесе 100 мг,
қосымша заттар - микрокристалды целлюлоза, жүгері крахмалы, кальций кармеллозасы, гипромеллоза 2910, магний стеараты.
Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы
Ақ немесе дерлік ақ түсті, дөңгелек, жайпақ, ойығы бар, бір жағында "Е" әрпі және екінші жағында "601" нөмірі ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік таблеткалар (50 мг дозасы үшін).
Ақ немесе дерлік ақ түсті, дөңгелек, жайпақ, ойығы бар, бір жағында "Е" әрпі және "602" нөмірі ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік таблеткалар (100 мг дозасы үшін).
Шығарылу түрі және қаптамасы
ПВХ/ПВДХ үлбірден/алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 14 таблеткадан салынған. 2 (28 таблетка) немесе 4 (56 таблетка) пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынған.
Сақтау мерзімі
5 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.
Сақтау шарттары
30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы