Конвулекс, 50 мг/мл, сироп д/внутр. прим., 100 мл, пачка картонная

Торговое название

Конвулекс®

Международное непатентованное название

Кислота вальпроевая

Лекарственная форма

Сироп для детей

Состав

100 мл сиропа содержат

активное вещество - натрия вальпроат 5.00 г (полученного из кислоты вальпроевой 4.338 г и натрия гидроксида 1.204 г),

вспомогательные вещества: ликазин 80/55 (раствор мальтитола), метил-4-гидроксибензоат, пропил-4-гидроксибензоат, натрия сахарин, натрия цикламат, натрия хлорид, ароматизатор малиновый (9/372710), вкусовая персиковая добавка (9/030307), вода очищенная.

Описание

Сироп от бесцветного до слегка желтоватого цвета, с персиковым запахом и сладким персиковым вкусом.

Фармакотерапевтическая группа

Нервная система. Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные. Вальпроевая кислота.

Код АТХ N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. Прием пищи не снижает скорость абсорбции. Максимальный уровень концентрации в плазме отмечается через 2-3 ч. Равновесная концентрация достигается на 3-4-й день лечения, в зависимости от интервалов дозирования. Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови колеблется в пределах 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). Вальпроевая кислота связана с белками плазмы на 85-94% при концентрации в плазме крови 100 мкг/мл; при уремии, гипопротеинемии и циррозе связывание с белками снижено. Концентрация Вальпроата в спинномозговой жидкости сравнима с концентрацией Вальпроата в плазме крови. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери. Препарат подвергается глюкуронированию и окислению в печени, метаболиты и неизмененная вальпроевая кислота (менее 3%) выводятся почками, небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом. Период выведения препарата составляет у здоровых и при монотерапии от 10 до 15 ч, у детей он короче 6 -10 ч, у больных с нарушением функции печени и пожилых больных может быть значительно длительнее. Гемодиализ снижает концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке примерно на 20%.

Фармакодинамика

Конвулекс – противосудорожное средство. Механизм действия обусловлен преимущественно ингибированием фермента ГАМК-трансферазы и повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты в центральной нервной системе. Гамма-аминомасляная кислота препятствует пре- и постсинаптическим разрядам и, тем самым, предотвращает распространение судорожной активности в центральной нервной системе. Кроме того, в механизме действия препарата существенная роль принадлежит воздействию вальпроевой кислоты на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты A, а также влиянию на вольтаж-зависимые Na-каналы. Действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект гамма-аминомасляной кислоты. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия.

Показания к применению

- эпилептические припадки (в том числе генерализованные и парциальные, а также на фоне органических заболеваний мозга)

Способ применения и дозы

Сироп Конвулекс предназначен для перорального применения. Конвулекс сироп должен назначаться и применяться только под контролем специалиста. Дозировку, длительность лечения, отмену препарата назначает только врач. Перед применением следует тщательно взвесить преимущества и риски препарата. Предпочтительно назначение Конвулекса в качестве монотерапии, в минимальной эффективной дозе для предотвращения пиковых концентраций в плазме крови. Конвулекс в форме сиропа подходит для применения у детей благодаря приятному вкусу. Сироп содержит сахарозаменитель и не приводит к образованию кариеса.

Монотерапия.

У детей начальная доза составляет 10-20 мг/кг в сутки с постепенным увеличением дозы на 5-10 мг/кг с интервалом 3-7 дней, до достижения дозы 20-30 мг/кг в сутки. Если адекватный контроль не был достигнут в пределах этого диапазона, доза может быть увеличена до 35 мг/кг в сутки. Дозы выше 40 мг/кг/сут. могут потребоваться в отдельных случаях. У детей, которым требуется доза выше 40 мг/кг в сутки, должны отслеживаться биохимические и гематологические параметры.

Дети с массой тела более 20 кг.Начальная суточная доза составляет 300 мг, с постепенным увеличением дозы до достижения клинического эффекта (исчезновения судорожных припадков), что обычно составляет 20-30 мг/кг массы тела в день.

Средние суточные дозы:

Комбинированное лечение

Если Конвулекс сироп назначается совместно с другими антиэпилептическими препаратами, то дозировка препарата, прием которого был начат ранее, должна быть постепенно уменьшена. Дозировку Конвулекс сиропа следует увеличивать постепенно, причем основной режим дозирования должен быть достигнут приблизительно по истечении двух недель приема препарата. Если Конвулекс сироп используется в комбинации с противосудорожными препаратами, которые индуцируют активность ферментов печени, например фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин, необходимо повышать дозу от 5 до 10 мг/кг/день.

После того, как известный индуктор ферментов печени был отменен, возможно поддержание контроля над приступами на уменьшенной дозе Конвулекс сиропа. Если осуществляется одновременный прием с барбитуратами, и в особенности, если наблюдается седативный эффект (в частности, у детей), то дозировка барбитуратов должна быть уменьшена.

Уменьшение дозы или прекращение приема препарата возможно ни ранее, чем через 2-3 года после прекращения приступов. Отмена приема препарата должна осуществляться постепенно в течении 1-2 лет.

Девочки, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста

Лечение вальпроатом следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся. При регулярном осмотре следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска лечения, как часть дальнейшего лечения. Лечение вальпроатом желательно прописать в качестве монотерапии и в минимальной эффективной дозе, предпочтительно в лекарственной форме с замедленным высвобождением, чтобы избежать высокой концентрации препарата в плазме. Вальпроат назначается и отпускается в соответствии с программой профилактики беременности.

Инструкция по применению дозирующего устройства.

1. Опустить поршень в шприц вниз, до упора, затем поместить шприц в стеклянную бутылочку.

2. Поднять поршень вверх, пока отметка на поршне не будет соответствовать предписанной дозировке (градуировка в мл и мг). При необходимости процесс повторить до достижения общего назначенного количества.

3. При помощи нажатия поршня вниз, примените измеренную дозу прямо в рот ребенка, или в ложку. Убедитесь, что предписанная доза получена.

4. После каждого использования, закройте бутылочку, и тщательно ополосните шприц водой. Храните и шприц, и бутылочку в картонной коробке.

Побочные действия

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто(≥ от 1/100 до <1/10), нечасто(≥ от 1/1000 до <1/100), редко(≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

Очень часто

- тошнота

- тремор

Часто

- анемия, тромбоцитопения

- потеря слуха (иногда необратимая)

- рвота

- нарушения со стороны десен (в основном гиперплазия десен), стоматит

- боль в эпигастральной области, диарея, которая, как правило, исчезает

  через несколько дней без прекращения лечения (частота данных

  побочных явлений может существенно понизиться при постепенном

  введении препарата Конвулекс и его приеме вместе с пищей; необходимо

  симптоматическое лечение)

- повышение массы тела (5-10 % пациентов), в частности у подростков и

  молодых женщин. Ввиду того, что повышение веса представляет собой

  фактор риска развития синдрома поликистоза яичников, вес пациента

  должен тщательно контролироваться

- гипонатриемия

- экстрапирамидальные расстройства (иногда необратимые), ступор,

  сонливость, судороги, расстройства памяти, головная боль, нистагм,

  головокружение (обычно появляется через несколько минут после

  внутривенной инъекции и в основном самопроизвольно проходит через

  несколько минут)

- спутанность сознания, агрессивность, ажитация, расстройство внимания

- нарушение менструального цикла

- гиперчувствительность

- временное и/или дозозависимое выпадение волос

- нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа

- кровотечение

Нечасто

- панцитопения, лейкопения.

- синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

  (СНАСАГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная

  алопеция и/или увеличение уровня андрогенов)

- нетяжелая форма периферического отека, гипотермия

- снижение минеральной плотности кости, остеопения, остеопороз и

  переломы (при длительном лечении)

- доброкачественная и злокачественная опухоль (кисты и полипы)

- кома, энцефалопатия, вялость, обратимый синдром Паркинсона, атаксия,

  парестезия

- галлюцинации

- почечная недостаточность

- аменорея

- плевральный выпот

- ангиоэдема, сыпь

- васкулит

Редко

- аплазия костного мозга, включая эритробластопению, агранулоцитоз,

  анемию макроцитарную, макроцитоз

- гипотиреоз

- заболевания печени с тяжелым или иногда с летальным исходом (частота

  таких осложнений значительно постепенно снижается с возрастом). В

  большинстве случаев нарушение функции печени наблюдаются в течение

  первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего

  при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Должны быть приняты во внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов группы повышенного риска, которые могут предшествовать желтухе:

- во-первых, неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе

- во-вторых, рецидив эпилептических припадков.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени. Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновое время (ПВ). В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового времени, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных), лечение Конвулекс должно быть приостановлено.

- снижение по крайней мере одного коагуляционного фактора, аномальные результаты тестов коагуляции (например, повышение протромбинового времени, повышение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение INR). В результате применения препарата Конвулекс количество тромбоцитов в крови может снижаться до 10 000-30 000 / мм3. Часто этот эффект является дозозависимым и временным. Рекомендуется выполнять подсчет количества тромбоцитов до начала лечения и через 3-6 месяцев после его начала, а также перед любым хирургическим вмешательством, особенно если применять дозы выше 30 мг/кг/сут.

- дефицит биотина/ биотинидазы

- гипераммониемия (отмена препарата не требуется в случае изолированной и умеренной гипераммониемии при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени; если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, требуются дополнительные исследования)

- ожирение

- миелодиспластический синдром

- когнитивные нарушения, обратимая деменция с атрофией мозга

- гиперреактивность, раздражительность (в начале лечения, в особенности у детей)

- ступор, летаргия, иногда ведущие к преходящей коме/энцефалопатии (как правило, случаи были изолированными или связанными с появлением конвульсий во время терапии, с регрессией при отмене лечения или снижении дозы). Такие состояния зачастую появляются вовремя политерапии (особенно в комбинации с фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного повышения доз вальпроата натрия

- нарушение поведения, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению (в основном у детей)

- энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони, патофизиологический механизм которого, однако, пока еще не ясен

- влияние на сперматогенез (в частности, ограничение подвижности сперматозоидов), поликистоз яичников

- токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, полиформная эритема, DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями), синдром лекарственной непереносимости

- заболевания волос (аномальная структура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос)

Очень редко

- случаи с неврологическими эффектами, такими как затуманенное сознание (в основном легко проходимое), у пациентов, лечащихся другими противосудорожными препаратами, главным образом снотворными, без постепенного введения лечения

Неизвестно

- нарушения со стороны свертывания крови по типу болезни Виллебранда

 I типа (необходимо выполнять общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на свертывание крови, включая определение уровня фактора VIII перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения).

- шум в ушах

- панкреатит, возможно с летальным исходом (в случае острой абдоминальной боли рекомендуется срочное медицинское заключение относительно содержания ферментов панкреатина, другие соответствующие исследования)

Противопоказания

- повышенная чувствительность к вальпроату или любому из компонентов препарата

- выраженные нарушения функции печени и/или поджелудочной железы

- печеночная порфирия

- острый и хронический гепатиты

- случай тяжелого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в том числе, связанный с приемом медикаментов

- тромбоцитопения

- геморрагический диатез

- комбинированный прием с карбапенемами

- комбинированный прием со зверобоем

- комбинированный прием с мефлохином

- детский возраст до 3-х месяцев

- беременность и период лактации

-  женщины с детородным потенциалом, если не соблюдены все условия программы профилактики беременности

-  пациентам с установленным дефицитом ферментов в цикле образования мочевины

-  пациенты с митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующем фермент митохондриальной γ - полимеразы (POLG, например, синдром Альперса-Гуттенлохера), и детям в возрасте младше двух лет с подозрениями на заболевания, обусловленные расстройствами, связанными с POLG

-   лица с наследственной непереносимостью фруктозы

Лекарственные взаимодействия

Влияние Конвулекс на другие лекарственные препараты

Нейролептические средства, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты, бензодиазепины

Конвулекс может усиливать действие других психотропных веществ, например, нейролептических средств, ингибиторов моноаминоксидазы, антидепрессантов и бензодиазепинов; поэтому рекомендовано тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция дозировки. Сочетание с Клоназепамом может вызывать кратковременные угнетения сознания.

Диазепам

У здоровых участников исследований Конвулекс вытеснял Диазепам из связи с белками плазмы крови и подавлял его метаболизм. При комбинированной терапии концентрация несвязанного Диазепама может быть повышенной, а плазматический клиренс, а также объем распределения свободного Диазепама могут быть понижены (на 25 или 20 %). Однако время полураспада остается неизменным.

Лоразепам

У здоровых людей одновременный прием Конвулекс и Лоразепама вел к снижению плазматического клиренса Лоразепама до 40 %.

Алкоголь

Конвулекс может усиливать действие алкоголя.

Фенобарбитал

Конвулекс повышает (через подавление печеночного метаболизма) концентрацию Фенобарбитала в плазме крови и тем самым может вести к седации, прежде всего, в случае с детьми. Поэтому на протяжении первых 15 дней комбинированной терапии рекомендовано последовательное медицинское наблюдение, а при появлении признаков седации – немедленное снижение дозировки Фенобарбитала. Может быть необходимо определение уровня Фенобарбитала в плазме крови.

Примидон

Конвулекс повышает уровень Примидона в плазме крови, что может усилить побочные действия Примидона (например, седацию); обычно такого рода симптомы при более длительном лечении исчезают. Рекомендовано тщательное медицинское наблюдение, особенно на момент начала комбинированной терапии. При необходимости следует предпринять коррекцию дозировки.

Фенитоин

Конвулекс оказывает влияние на снижение общей концентрации Фенитоина в плазме крови. Кроме того, он ведет к повышению свободных частей Фенитоина и тем самым, возможно, к появлению симптомов передозировки (Конвулекс вытесняет Фенитоин из связи с белками плазмы крови и подавляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендовано тщательное медицинское наблюдение. При определении уровня Фенитоина в плазме крови следует обращать особое внимание на его свободные части.

Карбамазепин

Есть сообщения о появлении клинически-токсических эффектов в связи с одновременным применением Конвулекса и Карбамазепина, так как Конвулекс может усиливать токсические эффекты Карбамазепина. Рекомендовано тщательное медицинское наблюдение, особенно на момент начала комбинированной терапии; при необходимости следует предпринять соответствующую коррекцию дозировки.

Ламотриджин

Конвулекс может снижать метаболизм Ламотриджина и вести к увеличению его среднего времени полураспада. При необходимости следует предпринять коррекцию дозировки (уменьшение дозы Ламотриджина). Комбинированное применение Ламотриджина и Конвулекс может повышать риск (тяжелых) кожных реакций, прежде всего, у детей.

Зидовудин

Конвулекс может повышать концентрацию Зидовудина в плазме крови, что может привести к усилению его токсического действия.

Витамин К-зависимые антикоагулянты и ацетилсалициловая кислота

Антитромбоцитарное (подавляющее свертывание крови) действие Варфарина и других антикоагулянтов кумаринового ряда, а также подавляющий агрегацию тромбоцитов эффект ацетилсалициловой кислоты могут повышаться вследствие их вытеснения из связи с белками плазмы крови вследствие действия Конвулекс. Показано проведение частых контролей тромбопластинового времени в течение периода оральной антикоагуляции.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может повышать уровень Фелбамата в сыворотке крови до 50 %.

Темозоломид

Одновременное применение Темозоломида и Конвулекс может незначительно снижать клиренс Темозоломида. Однако, вероятно, это не имеет большой клинической значимости.

Влияние других лекарственных препаратов на Конвулекс

Антиэпилептики

Индуцирующие ферменты противоэпилептические препараты (включая Фенитоин, Фенобарбитал, Примидон, Карбамазепин) понижают концентрацию Конвулекс в плазме крови. При комбинированной терапии необходима коррекция дозы в соответствии с уровнем препарата в крови.

Сочетание Конвулекс и Фелбамата, напротив, может вести к повышению концентрации Конвулекс в плазме крови. Поэтому необходим контроль дозировки вальпроевой кислоты.

Противомалярийные препараты

Как Мефлохин, так и Хлорохин могут снижать порог судорожной готовности. Кроме того, Мефлохин может вести к снижению уровня Конвулекс. При необходимости необходима соответствующая коррекция дозировки вальпроевой кислоты.

Высокосвязанные белковые агенты

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов с выраженным образованием белка (например, ацетилсалициловой кислоты) может повышаться уровень свободной вальпроевой кислоты в плазме крови. Одновременное применение лекарственных препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, с теми препаратами, которые содержат ацетилсалициловую кислоту, запрещено для детей младше 12 лет, а в случае с подростками оно возможно только после тщательного взвешивания соотношения пользы и риска.

Циметидин или эритромицин

При совместном применении Циметидина или Эритромицина уровень Конвулекс в плазме крови может повышаться (по причине снижения его печеночного метаболизма).

Карбапенемные антибиотики

Имеют место сообщения о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении его с Карбапенемом. В течение примерно двух дней уровень вальпроевой кислоты в крови снижался примерно на 60-100 %. По причине быстро появляющегося и сильно выраженного снижения прием Карбапенема для пациентов, которые стабильно принимают вальпроевую кислоту, рассматривается как неконтролируемый и поэтому его следует избегать.

Холестирамин может снижать резорбцию вальпроевой кислоты.

Вследствие одновременного приема Флуоксетина концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови может повышаться, в некоторых случаях также снижаться.

Рифампицин может снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови и тем самым снижать его терапевтическое действие. Поэтому при комбинированном лечении необходима коррекция дозы вальпроевой кислоты.

Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир и ритонавир, снижают уровень вальпроата в плазме при совместном применении.

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы

Эстрогены являются индукторами изоформ UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), участвующих в глюкуронидировании вальпроата, и могут повышать клиренс Конвулекс, что приведет к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности Конвулекс. При этом вальпроат не обладает ферментативным эффектом, и как следствие, не снижает эффективность эстро-прогестативных агентов у женщин, получающих гормональную контрацепцию.

Другие взаимодействия

При комбинированном применении вальпроевой кислоты с противоэпилептическими препаратами нового поколения, фармакодинамические характеристики которых еще недостаточно изучены, необходима осторожность.

Не исключено, что потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, а также алкоголь, могут усиливать токсичность вальпроевой кислоты для печени.

Так как вальпроевая кислота частично метаболизируется в кетоновые тела, в случае с диабетиками с подозрением на кетоацидоз следует учитывать возможность ложноположительной реакции теста на определение выведения кетоновых тел.

Одновременное применение Топирамата и вальпроевой кислоты было ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Возможно, пациентам необходимо соответствующее наблюдение.

Конвулекс обладает незначительным индуцирующим ферменты печени действием, поэтому он, вероятно, оказывает влияние на эффективность оральных противозачаточных средств.

Особые указания

Программа контрацепции

Конвулекс обладает высоким тератогенным потенциалом, и для детей, на которых вальпроат воздействует в утробе матери, существует высокий риск врожденных аномалий развития и неврологических нарушений развития.

Конвулекс противопоказан в следующих случаях:

Лечение эпилепсии

- во время беременности, за исключением тех случаев, когда нет подходящих альтернативных методов лечения

- для женщин репродуктивного возраста если не соблюдаются условия программы контрацепции

Лечение биполярных расстройств или профилактика приступов мигрени

- во время беременности

- для женщин репродуктивного возраста если не соблюдаются условия программы контрацепции.

Условия программы контрацепции (предупреждения беременности):

Врач, назначающий препарат, должен удостовериться в том, что:

- были учтены индивидуальные обстоятельства пациентки, если они вовлечены в этот процесс, чтобы удостовериться в их включенности, а также в том, что было предпринято обсуждение вариантов лечения и убедиться в том, что пациентка осведомлена о рисках и поняла меры, необходимые для минимизации рисков.

- была оценена способность к деторождению для всех пациенток.

- пациентка поняла и подтвердила все риски в отношении врожденных аномалий развития и неврологических нарушений развития, включая масштаб этих рисков, для детей, которые в утробе матери подвергаются воздействию Конвулекс.

- пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность перед началом лечения и (если необходимо) во время лечения.

- пациентка получит консультацию по вопросам контрацепции, а так же, что пациентка в состоянии применять надежные методы контрацепции в течение всего периода лечения с применением.

- пациентка понимает необходимость регулярного (как минимум, ежегодного) контроля лечения, который проводит опытный специалист в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства.

- пациентка понимает необходимость обращения к врачу, как только она будет планировать беременность, чтобы удостовериться в существовании возможности своевременного обсуждения и перехода на альтернативные возможности лечения еще до зачатия и до окончания периода контрацепции.

- пациентка понимает необходимость немедленного обращения к врачу в случае наступления беременности.

- пациентка получила соответствующую инструкцию.

- пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с применением Конвулекс (каждый год заполняется формуляр для подтверждения согласия с рисками).

Данные условия касаются также тех женщин, которые на данный момент не являются сексуально активными, если только у врача, назначающего препарат, нет веских причин исключить возможную беременность.

Дети, женского пола

Врач, назначающий препарат, должен удостовериться в том, что:

- родители/опекуны девочки понимают необходимость того, что они должны проинформировать специалиста, как только у девочки, которая принимает Конвулекс, возникнет первое менструальное кровотечение.

- родители/опекуны девочки, у которой появилось первое менструальное кровотечение, полностью проинформированы о рисках в отношении врожденных аномалий развития и неврологических нарушений развития, включая масштаб этих рисков, для детей, которые в утробе матери

подвергаются воздействию Вальпроата.

В случае с пациентками, у которых появилось первое менструальное кровотечение, врач, назначающий препарат, должен ежегодно повторно оценивать необходимость терапии с применением Конвулекс и рассматривать возможность применения альтернативных методов лечения. Если Конвулекс является единственной подходящей возможностью лечения, следует обсудить с пациенткой необходимость применения надежных методов контрацепции и все другие условия программы контрацепции (предупреждения беременности). Специалист должен сделать все возможное, чтобы перевести девочку на альтернативное лечение, прежде чем она достигнет взрослого возраста.

Тест на беременность

Беременность должна быть исключена до начала лечения Конвулекс. Лечение женщин репродуктивного возраста с применением Конвулекс может быть начато только после того, как проведенный тест на беременность (тест на беременность на основе исследования плазмы крови) покажет отрицательный результат, который будет подтвержден специализированным медицинским персоналом.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста, которым назначается Конвулекс, на всем протяжении лечения с применением Конвулекс должны беспрерывно применять надежные методы контрацепции. Эти пациентки должны получить исчерпывающую информацию о профилактике беременности, противозачаточных мерах и должны быть направлены в консультационный центр по вопросам контрацепции, если они еще не используют надежные методы контрацепции. Следует применять, по меньшей мере, один надежный метод контрацепции (предпочтительно независимую от пользователя форму контрацепции, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополняющие друг друга формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции необходимо учитывать индивидуальные обстоятельства пациентки, которые должны быть включены в этот процесс, чтобы обеспечить их вовлеченность и соблюдение выбранных мер. Даже при наличии аменореи пациентка должна следовать всем рекомендациям по надежной контрацепции.

Ежегодная оценка лечения специалистом

Специалист должен, как минимум, один раз в год оценивать, является ли Конвулекс подходящим лечением для пациентки. Специалист должен обсуждать с пациенткой подлежащий ежегодному заполнению формуляр по подтверждению согласия с рисками перед началом лечения и во время ежегодной оценки лечения, а также удостовериться в том, что она поняла содержание формуляра.

Планирование беременности

При наличии такого показания, как эпилепсия, в том случае если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии, должен повторно оценить терапию с применением Конвулекс и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия, чтобы перейти на подходящее альтернативное лечение до зачатия и до прекращения программы контрацепции. Если переход на альтернативное лечение невозможен, женщина должна быть проинформирована повторно о рисках для не родившегося ребенка, связанных с приемом Конвулекс, чтобы помочь ей в принятии обоснованных решений по планированию семьи.

При наличии такого показания, как биполярные расстройства в случае, если женщина планирует беременность, она должна проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярных расстройств, прекратить лечение с применением Конвулекс и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение до зачатия и до окончания периода контрацепции.

Беременность

Если женщина забеременеет во время применения Конвулекс, она должна быть немедленно направлена к специалисту для повторной оценки лечения с применением Конвулекс и рассмотрения альтернативных вариантов. Пациентки, которые подвергаются воздействию Конвулекс во время беременности, вместе со своими партнерами должны быть направлены к специалисту с опытом в области эмбриональной токсичности или пренатальной медицины для оценки и надлежащего разъяснения последствий воздействия препарата во время беременности.

Фармацевт должен удостовериться в том, что:

- карточка пациента предоставляется при каждой выдаче Конвулекс, и пациенты понимают ее содержание

- пациентки проинформированы о том, что применение Конвулекс нельзя прерывать и что в случае планирования или предполагаемой беременности необходимо немедленно обратиться к специалисту.

Учебное пособие

Чтобы помочь представителям профессий в сфере здравоохранения и пациенткам избежать воздействия Конвулекс во время беременности, держатель регистрационного удостоверения предоставляет в их распоряжение учебное пособие, которое содержит соответствующие предупреждения, а также рекомендации по применению Конвулекс для женщин репродуктивного возраста и детали программы контрацепции (предупреждения беременности). Всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим Конвулекс, должна быть выдана инструкция для пациентов и карта пациента.

Ежегодная форма подтверждения риска должна использоваться специалистом во время начала лечения и во время каждого ежегодного обзора лечения Конвулекс

При нарушениях со стороны печени

Перед началом лечения и периодически в течение первых шести месяцев лечения, особенно среди пациентов, входящих в группу риска, и тех, у которых в анамнезе отмечаются заболевания печени, должен осуществляться постоянный контроль параметров функции печени. Такие пациенты должны находиться под тщательным врачебным наблюдением. Исследования функции печени включают определение протромбинового времени, уровней аминоферазы и/или билирубина и/или продуктов, вызывающих распад фибриногена. На первом этапе может отмечаться повышение уровня аминоферазы; это обычно временное явление, которое отвечает на снижение дозы. Пациенты с отклонениями в биохимических анализах должны пройти повторную клиническую оценку, и функции печени (в том числе определение протромбинового времени) должны контролироваться до тех пор, пока они не нормализуются. Тем не менее, чрезмерно удлиненное протромбиновое время, в особенности, если это связано с ненормальными показателями прочих релевантных исследований, требует прекращения лечения.

Печеночная дисфункция, в том числе печеночная недостаточность, ведущая к летальным исходам, отмечается у пациентов, лечение которых включает вальпроевую кислоту. Пациентами, которые чаще всего входят в группу риска, являются дети, в особенности те, которые младше 3 лет, и пациенты с наследственными метаболическими или дегенеративными расстройствами, органической мозговой дисфункцией или серьезными эпилептическими припадками, связанными с задержкой умственного развития. Большинство этих явлений отмечалось во время первых шести месяцев терапии, преимущественно на 2 - 12 неделю и, как правило, включало противосудорожную терапию из нескольких препаратов. Для данной группы пациентов предпочитается монотерапия.

На ранних этапах печеночной недостаточности клинические симптомы могут оказать большую помощь в корректировке диагноза, чем лабораторные исследования. Печеночному заболеванию серьезной степени тяжести или с летальным исходом могут предшествовать нехарактерные симптомы, обычно с внезапным появлением, такие как потеря контроля над эпилептическими припадками, дискомфорт, слабость, летаргия, отёк, потеря аппетита, рвота, боль в животе, сонливость и желтуха. Они представляют собой показания для незамедлительного прекращения применения лекарственного препарата. Пациенты должны быть проинструктированы о том, чтобы они сразу же сообщали о любых таких признаках лечащему врачу для проведения соответствующего обследования. Все еще нет точных сведений о том, какие обследования могут дать прогнозы, тем не менее, считается, что обследования, отображающие синтез белка, к примеру, протромбиновое время, все еще являются самыми релевантными.

У пациентов с печеночной дисфункцией следует прекратить одновременное применение соли салициловой кислоты, так как она может использовать идентичный метаболический путь и, тем самым, повышать риск появления печеночной недостаточности.

При гематологических нарушениях

Перед началом лечения, а также до хирургического вмешательства должны быть сделаны соответствующие анализы крови (определение уровня эритроцитов, времени кровотечения и коагуляционная проба) в целях прояснения того, есть ли повышенный риск появления таких осложнений, как кровотечение. Пациенты, в истории которых отмечается поражение костного мозга, также должны находиться под тщательным контролем.

При нарушениях со стороны поджелудочной железы

В очень редких случаях сообщалось о панкреатите серьезной степени тяжести, который мог привести к летальному исходу. Риск летального исхода отмечается у детей младшего возраста и понижается с увеличением возраста. Эпилептические припадки серьезной степени тяжести или расстройства неврологического характера при применении комбинированной противосудорожной терапии могут представлять собой факторы риска появления серьезного панкреатита. Если почечная недостаточность появится вместе с панкреатитом, риск летального исхода повышается. Пациенты должны быть поставлены в известность о том, что они должны сразу же обращаться к врачу, если у них появятся симптомы, указывающие на панкреатит (к примеру, боль в животе, тошнота, рвота). В отношении таких пациентов должна проводиться тщательная медицинская оценка (в том числе измерение уровня амилазы в сыворотке); при диагностировании панкреатита прием вальпроевой кислоты должен быть прекращен. Пациенты, в анамнезе которых отмечается панкреатит, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением.

Повышение веса

Вальпроевая кислота очень часто вызывает увеличение веса, которое может быть заметным и прогрессировать. В начале лечения пациентам должно сообщаться о таком риске, а также о соответствующих мероприятиях по минимизации повышения веса.

Системная красная волчанка

Конвулекс может, хотя и в редких случаях, вызвать появление системной красной волчанки или обострить существующую красную волчанку.

Применять с осторожностью при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету, так как препарат содержит натрий.

Гипераммониемия

Если есть подозрения на ферментативную недостаточность цикла образования мочевины, должны быть проведены метаболические исследования перед началом лечения, так как есть риск появления гипераммониемии при применении вальпроата. У пациентов, у которых появляются такие симптомы, как апатия, сонливость, рвота, гипотензия или повышение частоты случаев эпилептических припадков, следует контролировать уровни аммиака и вальпроата в сыворотке.

Суицидальные мысли и поведение

Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, получавших противоэпилептические вещества по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо – контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал немного повышенный риск появления суицидального мышления и поведения. Механизм появления такого риска остается неизвестным, и доступные данные не исключают вероятность повышения риска ввиду приема вальпроевой кислоты.

В связи с этим пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено начало соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) должно быть сообщено о том, что они должны сразу же обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления и поведения.

Пациенты с установленными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.

Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки  основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодируемого ядерного гена POLG. В частности, более частые случаи вальпроат - индуцированной острой печеночной недостаточности и смерти от заболеваний печени были зарегистрированы у больных с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене для митохондриального фермента полимеразы, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.

Расстройства, связанные с POLG, следует рассматривать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предрасположенных к симптомным расстройствам, связанным с POLG, например: необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом, задержкой психического и физического развития, психомоторной регрессией, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или сложной затылочной мигренью со зрительной (затылочной) аурой. Диагностирование POLG мутаций должно выполняться в соответствии с современной клинической практикой для оценки таких нарушений.

Диабетики

Ввиду того, что вальпроат выводится главным образом через почки, это может привести к получению ложноположительных результатов анализа мочи на предмет возможного диабета.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема Конвулекс может привести к повышению частоты появления эпилептических припадков.

Долгосрочное лечение

Во время долгосрочного лечения, проводимого в комбинации с прочими противоэпилептическими препаратами, в том числе с дифенином, могут появиться симптомы и признаки поражения мозга (энцефалопатия) (повышенная частота появления эпилептических припадков, отсутствие влечения, ступор, мышечная слабость, нарушение моторных функций (паркинсонизм, дистония, хорееформная дискинезия), серьезные изменения ЭЭГ). Имеются сообщения о снижении плотности костей, которые могут указывать на наличие остеопении, остеопороза и даже вызвать аномальные переломы у пациентов, получающих длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на костный метаболизм неизвестен.

Препарат содержит глицерол, что может вызывать головную боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, диарею.

Беременность

Конвулекс противопоказан для лечения биполярных во время беременности, а также противопоказан для лечения эпилепсии во время беременности за исключением тех случаев, когда нет других подходящих альтернатив для лечения эпилепсии. Применение Конвулекс противопоказано для женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев соблюдения условий программы контрацепции. В период беременности не рекомендуется начинать лечения вальпроатом. Если беременная уже получает препарат, то в связи с риском учащения припадков лечение прерывать не следует. Препарат нужно применять в наименьших эффективных дозах, избегая сочетания с другими противосудорожными средствами и, по возможности, регулярно контролируя уровень препарата в плазме.Женщины, которые могут забеременеть, должны получить соответствующую консультацию от специалиста ввиду присутствия риска тератогенного действия на плод. Если женщина забеременеет во время применения Конвулекс, она должна быть немедленно направлена к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения. Во время беременности возникающие у матери тонико-клонические припадки и епистатус, связанный с гипоксией, представляют собой особый риск, который может привести к смерти матери и неродившегося ребенка.

Если, несмотря на известные риски Конвулекс во время беременности и после тщательного рассмотрения альтернативных методов лечения, имеет место исключительный случай, когда беременной женщине необходим прием Конвулекс для лечения эпилепсии, рекомендовано следующее:

применение самой низкой эффективной дозы и распределение суточной дозы Конвулекс на несколько маленьких доз, которые следует принимать в течение дня. Целесообразным может быть отдать предпочтение препарату в лекарственной форме замедленного действия по сравнению с другими лекарственными формами, чтобы избежать высоких пиковых концентраций препарата в плазме крови.

Все пациентки, которые подвергаются воздействию Вальпроата во время беременности, вместе со своими партнерами должны быть направлены к специалисту с опытом в области эмбриональной токсичности или пренатальной медицины для оценки и надлежащего разъяснения последствий воздействия препарата во время беременности. Необходимо инициировать специальное пренатальное наблюдение для выявления любых возможных дефектов нервной трубки или других аномалий развития. Заместительная терапия с применением фолиевой кислоты до беременности, вероятно, может снизить риск развития дефектов нервной трубки, который имеет место у всех беременных. Однако на основании имеющихся данных нельзя сделать вывод о том, что такие добавки предотвращают врожденные дефекты или врожденные аномалии, вызванные воздействием Конвулекс.

На основании имеющихся данных противоэпилептическое лечение у беременных предпочтительно должно проводиться в виде монотерапии. Частота дефектов нервной трубки увеличивается с уровнем дозы, особенно при дозировках выше 1000 мг в день. Каждая беременность должна тщательно контролироваться с помощью ультразвука и других подходящих методов исследований

Риски для новорожденных

Есть сообщения об очень редких случаях возникновения геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых, во время беременности получали лечение с применением вальпроата. Данный геморрагический синдром сопровождается тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением других факторов свертывания крови. Также сообщалось о возникновении потенциально смертельной афибриногенемии. Однако этот синдром следует отличать от снижения витамин К-зависимых факторов коагуляции, которые могут быть вызваны Фенобарбиталом и другими индукторами ферментов. Поэтому для новорожденного следует провести контроль количества тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме, статуса коагуляции и факторов коагуляции. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат в третьем триместре беременности; гипотиреоза у новорожденных.

У новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности, могут наблюдаться симптомы абстиненции (в частности, возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушения тонуса, тремор, судороги и нарушения в приеме пищи).

Период лактации

Вальпроат попадает в грудное молоко в концентрации от 1 % до 10 % от уровня препарата в сыворотке крови матери. У детей, находящихся на грудном вскармливании и/или детей, матери которых получали лечение, были обнаружены гематологические нарушения. Необходимо принять решение относительно того, следует ли прекратить грудное вскармливание или отказаться от лечения с применением препарата Конвулекс или же временно прервать лечение с применением препарата Конвулекс. Следует учитывать как пользу грудного вскармливания для ребенка, так и пользу терапии для женщины.

Фертильность

В отношении женщин, принимающих вальпроат, сообщалось об аменорее, поликистозе яичников и повышенном уровне тестостерона. Прием Конвулекс может также оказывать отрицательное влияние на фертильность у мужчин. На основании описания случаев можно сделать вывод о том, что нарушения фертильности проходят после отмены препарата.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций (вождение автотранспорта и управление механизмами).

Контроль над приступами, возникающий в результате лечения с применением вальпроевой кислоты, во многих случаях, позволяет пациентам принимать активное участие в дорожном движении.

Однако пациенты, управляющие транспортным средством или работающие с механизмами/оборудованием, должны осознавать, что у них может возникнуть временное помрачение сознания, прежде всего, при комбинированной противоэпилептической терапии или при одновременном лечении с применением Бензодиазепинов.

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о случаях случайной или преднамеренной передозировки. При концентрации препарата в плазме крови, в 5-6 раз превышающей максимальный терапевтический уровень, ожидаются только тошнота, рвота и головокружение. При сильной передозировке, то есть при концентрации препарата в плазме крови, в 10-20 раз превышающей максимальный терапевтический уровень могут наблюдаться сильное ослабление центральной нервной системы и угнетение дыхания. Однако симптомы могут сильно различаться. При очень высоких уровнях препарата в плазме крови также имели место эпилептические припадки. Сообщалось о возникновении отеков головного мозга и внутричерепной гипертонии. После чрезвычайно высокой передозировки было несколько смертельных случаев.

Лечение

Лечение передозировки должно проводиться стационарно и включать индуцированную рвоту, промывание желудка, искусственное дыхание и другие меры по поддержанию жизненно важных функций организма.

Гемодиализ и гемоперфузия показали себя как эффективные методы. Также проводилось внутривенное введение препарата Налоксон, частично в сочетании с оральным приемом активированного угля.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мл препарата помещают во флаконы янтарного стекла с алюминиевой крышкой и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону и полиэтиленовому мерному шприцу вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

После первого вскрытия флакона - 6 месяцев.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту