Кардура, 2 мг, таблетки №30, пачка картонная
Торговое название
Кардура®
Международное непатентованное название
Доксазозин
Лекарственная форма
Таблетки, 2 мг и 4 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активное вещество - доксазозина мезилат 2,43 мг и 4,85 мг, эквивалентно доксазозину 2,00 мг и 4,00 мг,
вспомогательные вещества: натрия крахмала гликоллят, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Описание
Двояковыпуклые таблетки продолговатой формы белого цвета, с маркировкой «Pfizer» на одной стороне, маркировкой «CN 2» и риской на другой стороне (для дозировки 2 мг).
Двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы белого цвета, с маркировкой «Pfizer» на одной стороне, маркировкой «СN 4» и риской на другой стороне (для дозировки 4 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Гипотензивные препараты. Антиадренергические препараты периферического действия. Альфа- адреноблокаторы. Доксазозин.
Код ATХ C02CA04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь доксазозина в терапевтических дозах пиковая концентрация его в плазме крови наблюдается через 2-3 часа. Биодоступность доксазозина составляет приблизительно 65 %, что обусловлено его пресистемным метаболизмом в печени. По данным исследования с участием пациентов с артериальной гипертензией при приеме доксазозина во время еды наблюдалось уменьшение средней максимальной концентрации (Cmax)лекарственного вещества в плазме крови на 18 % и величины площади под кривой (AUC) зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме от времени на 12 %. Ни одно из этих различий не является клинически значимым.
В исследовании с участием пациентов с нормальным артериальным давлением параметры фармакокинетики и безопасности доксазозина при применении схемы лечения с приемом препарата утром и вечером были схожими. Однако величина площади под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме от времени при применении схемы лечения с приемом препарата утром была на 11 % меньше, чем при его приеме вечером, а пиковая концентрация лекарственного вещества в плазме крови после приема препарата вечером достигалась значительно позже, чем после его приема утром (5,6 часа в сравнении с 3,5 часа).
Распределение
При концентрациях доксазозина в плазме крови, достигаемых при применении терапевтических доз, его связывание с белками плазмы крови составляет примерно 98 %.
Метаболизм
Доксазозин подвергается активному метаболизму в печени, преимущественно путем O-деметилирования хиназолинового ядра или гидроксилирования бензодиоксановой функциональной группы молекулы. Исследованияin vitro позволяют предположить, что основным путем для элиминации является элиминация через CYP 3A4; однако метаболические пути CYP 2D6 и CYP 2C+9 также задействованы в меньшей степени. Известно несколько активных метаболитов доксазозина, однако их фармакокинетика не изучена.
Выведение
Выведение доксазозина из плазмы крови имеет двухфазный характер, а конечный период полувыведения составляет около 22 часов. Исследования фармакокинетики доксазозина в равновесном состоянии в плазме крови у пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат в дозе от 2 до 16 мг один раз в сутки, показали линейность фармакокинетики и ее пропорциональную зависимость от дозы. По результатам исследований после приема доксазозина внутрь в дозе 2 мг один раз в сутки средние коэффициенты кумуляции (отношение величины AUC в равновесном состоянии к величине AUC после приема его первой дозы) составляли 1,2 и 1,7. Имеется указание на кишечно-печеночную рециркуляцию доксазозина,
о чем свидетельствует повторное повышение его концентрации в плазме крови.
В исследовании с участием пациентов, получавших раздельно доксазозин с радиоактивной меткой в дозе 2 мг внутрь и 1 мг внутривенно, примерно 63 % вещества с радиоактивным изотопом выводилось с калом и 9 % выводилось с мочой. В среднем только 4,8 % действующего вещества выводилось с калом в неизмененном виде, а в моче обнаруживались лишь его следовые количества.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Такие фармакокинетические показатели как период полувыведения лекарственного вещества из плазмы крови и его клиренс после перорального приема доксазозина у пациентов более молодого (< 65 лет) и пожилого (³ 65 лет) возраста были схожими.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследования доксазозина у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек не выявили у них существенных изменений фармакокинетических показателей в сравнении с пациентами более молодого возраста с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени
При однократном приеме препарата в дозе 2 мг у пациентов с циррозом печени (класс А по шкале Чайлд - Пью) наблюдалось увеличение системного воздействия доксазозина на 40 %.
Данных о влиянии печеночной недостаточности средней (класс В по шкале Чайлд - Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд - Пью) степени на фармакокинетику доксазозина нет.
Фармакодинамика
Механизм действия
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)
Симптомы, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), такие как учащенное мочеиспускание, никтурия, слабость напора струи мочи, затрудненное начало мочеиспускания и неполное опорожнение мочевого пузыря, связаны с двумя компонентами — анатомическим (статическим) и функциональным (динамическим). Статическим компонентом является увеличение размера предстательной железы, частично обусловленное пролиферацией гладкомышечных клеток ее стромы. Однако тяжесть симптомов ДГПЖ и степень обструкции уретры не коррелируют с размером простаты. Динамическим компонентом ДГПЖ является повышение тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы и шейки мочевого пузыря. Тонус гладкой мускулатуры регулируется через альфа1-адренорецепторы, которые присутствуют в большом количестве в строме и капсуле предстательной железы, а также в шейке мочевого пузыря. Блокада альфа1-адренорецепторов снижает сопротивление уретры и может уменьшить степень ее обструкции и выраженность симптомов ДГПЖ, а также улучшить отток мочи.
Артериальная гипертензия
Действие доксазозина обусловлено избирательной блокадой альфа1-адренорецепторов (постсинаптических). Исследования с участием здоровых испытуемых показали, что доксазозин обладает конкурентным антагонистическим действием в отношении прессорного эффекта фенилэфрина (агонист альфа1-адренорецепторов) и эффекта норэпинефрина на систолическое артериальное давление. Доксазозин и празозин обладают схожей антагонистической активностью в отношении фенилэфрина. Антигипертензивный эффект доксазозина обусловлен снижением системного сосудистого сопротивления. Антигипертензивный эффект обусловлен исходным соединением — доксазозином. Низкие концентрации в плазме крови известных активных и неактивных метаболитов доксазозина (2-пиперазинил, 6'- и 7'-гидрокси и 6- и 7-O-дезметиловых соединений) в сравнении с концентрацией исходного препарата свидетельствуют о том, что вклад метаболита даже с наибольшим гипотензивным действием (6'-гидрокси) в антигипертензивный эффект доксазозина у человека, вероятно, мал. Метаболиты 6'- и 7'-гидрокси обладают антиоксидантными свойствами in vitro в концентрации 5 мкмоль.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)
Применение препарата Кардура® у пациентов с клинически выраженной ДГПЖ приводило к статистически значимому увеличению максимальной скорости потока мочи.
Влияние препарата на пациентов с нормальным артериальным давлением и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ)
Несмотря на то, что блокада альфа1-адренорецепторов также приводит к снижению артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией с повышенным сосудистым сопротивлением, лечение препаратом Кардура® у пациентов с исходно нормальным артериальным давлением и ДГПЖ не приводило к клинически значимому снижению артериального давления. Доля пациентов с исходно нормальным артериальным давлением с систолическим артериальным давлением в положении сидя менее 90 мм рт. ст. и (или) диастолическим артериальным давлением менее 60 мм рт. ст. в любое время в ходе лечения препаратом Кардура® в дозе 1–8 мг один раз в сутки составляла 6,7 % в группе доксазозина и не отличалось статистически значимо от доли пациентов в группе плацебо (5 %).
Артериальная гипертензия
Кардура® снижает системное сосудистое сопротивление. У пациентов с артериальной гипертензией препарат незначительно уменьшает сердечный выброс. Максимальное снижение артериального давления обычно наблюдается в течение 2-6 часов после приема препарата и сопровождается при этом небольшим увеличением частоты сердечных сокращений в положении стоя. Влияние доксазозина, как и других альфа1-адреноблокаторов, на артериальное давление и частоту сердечных сокращений наиболее выражено в положении стоя.
Показания к применению
- доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)
- артериальная гипертензия
Способ применения и дозы
Кардура® может применяться в виде монотерапии либо в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
После начальной дозы и после каждого увеличения дозы препарата Кардура® необходимо контролировать артериальное давление, по крайней мере, в течение 6 часов после приема.Если лечение препаратом Кардура® было прекращено на несколько дней, то терапию следует возобновлять с начальной дозы.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Кардура® применяется для лечения признаков и симптомов ДГПЖ. Рекомендуемая начальная доза препарата Кардура® составляет 1 мг один раз в сутки утром или вечером. В зависимости от степени нарушения уродинамики и выраженности симптомов ДГПЖ у пациента дозу препарата можно титровать с интервалом в 1–2 недели до 2 мг и в последующем до 4 мг и 8 мг один раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза при ДГПЖ составляет 8 мг один раз в сутки.
У этих пациентов артериальное давление следует контролировать на постоянной основе.
Артериальная гипертензия
Кардура® применяется для лечения артериальной гипертензии с целью снижения артериального давления.
Начальная доза препарата Кардура® составляет 1 мг один раз в сутки. При необходимости, суточная доза может быть увеличена до 16 мг один раз в сутки до желаемого снижения артериального давления.
Пациенты пожилого возраста
а) Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Профиль безопасности и эффективности препарата Кардура®был сопоставим у пациентов пожилого (≥ 65 лет) и более молодого (< 65 лет) возраста.
б) Артериальная гипертензия
В клинических исследованиях различий в ответе на лечение в зависимости от возраста (у пожилых и более молодых пациентов) не наблюдалось.
В целом, подбирать дозу препарата пациентам пожилого возраста следует с осторожностью, и лечение обычно необходимо начинать с минимальной дозы в связи с более высокой частотой у таких пациентов нарушения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных препаратов.
Пациенты с нарушением функции печени
ПрепаратКардура®подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. Нарушение функции печени может увеличить уровень воздействия доксазозина. Применение препарата Кардура®у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд - Пью) не рекомендуется. Необходимо контролировать артериальное давление и наблюдать на предмет появления симптомов гипотензии у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд - Пью).
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Кардура®у детей не установлены.
Побочные действия
При применении Кардуры®зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).
Часто
- инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей
- сонливость, предобморочное состояние, головная боль, головокружение, апатия, повышенная возбудимость
- нарушение аккомодации
- вертиго
- учащенное сердцебиение, тахикардия
- артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, отек
- бронхит, кашель, одышка, ринит, заложенный нос
- запор, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, тошнота
- зуд
- мышечный спазм, боль в спине, миалгия
- цистит, недержание мочи, увеличение частоты мочеиспускания, увеличение частоты возникновения императивных позывов к мочеиспусканию
- нарушение эрекции
- астения, боль в груди, гриппоподобные симптомы
- периферический отек, усталость
Нечасто
- аллергическая лекарственная реакция
- подагра, повышенный аппетит, анорексия, гиперкалиемия, чувство жажды
- тревожное возбуждение, депрессия, тревожность, бессонница, нервозность
- цереброваскулярные явления, гипестезия, обморок, тремор, дисгевзия, кошмарные сновидения, амнезия, эмоциональная неустойчивость
- нарушение слезоотделения, светобоязнь
- шум в ушах
- стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, периферическая ишемия
- носовое кровотечение, бронхоспазм, фарингит
- метеоризм, рвота, гастроэнтерит, диарея
- отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, желтуха
- кожная сыпь, алопеция
- артралгия, мышечная слабость, ригидность мышц
- дизурия, гематурия, нарушения мочеиспускания
- импотенция
- боль, отек лица, генерализованный отек, гиперемия, бледность кожных покровов
- увеличение массы тела
Редко
- гипогликемия
- ортостатическое головокружение, парестезия
- нечеткость зрения
- брадикардия
- острое нарушение мозгового кровообращения
- отек гортани
- боль в желудке
- пурпура
- полиурия
- приапизм
- снижение температуры тела у пациентов пожилого возраста
Очень редко
- лейкопения, тромбоцитопения, эритропения
- гиперемия
- застой желчи, гепатит
- крапивница
- повышенный диурез, никтурия, повышение уровня мочевины и уровня креатинина в плазме крови
- гинекомастия, ретроградная эякуляция
- повышенная утомляемость, недомогание
Неизвестно
- интраоперационный синдром атоничной радужки
Симптомы ортостатической дисрегуляции и, в редких случаях, обморок могут возникать в начале терапии, в особенности при высокой дозировке препарата, а также в случае возобновления терапии после короткого перерыва в лечении.
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного препарата, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата.
Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к доксазозину, другим хиназолинам (празозин, теразозин) или к любому из вспомогательных компонентов препарата
- нарушение функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд — Пью)
- пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и нарушениями всасывания глюкозы-галактозы
- беременность
- период лактации
- детский возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4
Исследования in vitro позволяют предположить, что доксазозин является субстратом CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A могут увеличить воздействие доксазозина. Необходимо контролировать артериальное давление и проводить наблюдения на предмет появления симптомов гипотензии, когда препарат Кардура®применяется одновременно с сильными ингибиторами CYP3A.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)
Совместное применение препарата Кардура®с ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) может привести к дополнительному снижению артериального давления и гипотензии с клиническими проявлениями. Необходимо контролировать артериальное давление и проводить наблюдения на предмет появления симптомов гипотензии.
Циметидин
У здоровых добровольцев однократный прием доксазозина в дозе 1 мг в
1-й день четырехдневного периода приема циметидина (в дозе 400 мг два раза в сутки) приводил к увеличению средней величины AUC доксазозина на 10 % и к небольшому, но статистически не значимому увеличению средней величины Cmaxи средней длительности периода полувыведения доксазозина.
Данные о взаимодействии доксазозина с лекарственными средствами с известной способностью влиять на его печеночный метаболизм (такими как циметидин) ограничены.
Дигоксин, варфарин, фенитоин или индометацин
Данные исследований in vitro с человеческой плазмой свидетельствуют о том, что препарат Кардура® не влияет на связывание с белками крови дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина.
Особые указания
Ортостатическая гипотензия
Ортостатическая гипотензия с симптомами или без них (например, головокружение) может возникнуть в течение нескольких часов после применения препарата Кардура®. Однако в редких случаях, сообщалось о возникновении ортостатической гипотензии с клиническими проявлениями позднее, чем через несколько часов после приема препарата. Как и в случае с другими альфа-блокаторами, существует вероятность обморока, особенно после приема первой дозы или после увеличения дозировки. Пациента следует предупредить о том, как избежать симптомов ортостатической гипотензии, и какие меры следует принимать при возникновении симптомов.
Одновременное применение препарата Кардура®с ингибитором ФДЭ-5 может привести к дополнительному снижению артериального давления и гипотензии с клиническими проявлениями.
Хирургическое лечение катаракты
Во время хирургической операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших на момент вмешательства или ранее терапию альфа1-адреноблокаторами, наблюдался синдром интраоперационной атонии радужки (СИАР). Этот синдром является разновидностью синдрома узкого зрачка и характеризуется дряблостью и выпячиванием радужки при ее орошении ирригационным раствором во время операции, прогрессирующим миозом во время вмешательства, несмотря на применение стандартных мидриатиков до операции, и возможным пролабированием радужной оболочки в факоэмульсификационные разрезы. Оперирующий хирург должен быть готов к возможному изменению техники хирургического вмешательства, например к использованию крючков для радужки, колец для расширения зрачка или вязкоупругих веществ. Прекращение приема альфа1-адреноблокаторов перед хирургическим вмешательством по поводу катаракты, по всей видимости, не уменьшает вероятность развития СИАР.
Рак предстательной железы
Для рака предстательной железы характерны многие из симптомов, присущих ДГПЖ, и эти два заболевания часто встречаются вместе. В связи с этим, до начала лечения препаратом Кардура® следует исключить рак предстательной железы.
Приапизм
При применении антагонистов альфа1-адренорецепторов, в том числе доксазозина, наблюдались случаи приапизма (болезненная эрекция длительностью несколько часов, не исчезающая после полового акта или мастурбации). При отсутствии своевременного лечения приапизм может привести к необратимой импотенции.
Беременность
Имеющиеся ограниченные данные, касающиеся применения препарата Кардура® у беременных женщин, не являются достаточными для информирования о рисках тяжелых врожденных пороков и невынашивания, связанных с применением лекарственного препарата. Однако когда лечение артериальной гипертензии во время беременности не проводится, то это может привести к повышению риска для матери.
Предполагаемый фоновой риск тяжелых врожденных пороков и невынашивания для указанных категорий не установлен. В общей выборке пациентов в США расчетный фоновой риск тяжелых врожденных пороков и невынашивания при клинически диагностированных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.
Период лактации
Информация о присутствии препарата Кардура® в грудном молоке ограничена. Информация о воздействии препарата Кардура®на находящегося на грудном вскармливании ребенка или выработку грудного молока отсутствует.
Исследование единичного случая показало, что препарат Кардура® присутствовал в грудном молоке, что привело к тому, что доза для младенцев составила менее 1 % от материнской дозы, скорректированной по массе тела, и соотношение молока/плазма крови составило 0,1. Однако этих данных недостаточно для того, чтобы подтвердить присутствие препарата Кардура® в грудном молоке.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациенты должны быть осведомлены о возможности возникновения обморока и ортостатических реакций, особенно в начале лечения, и о необходимости воздержания от вождения автотранспортных средств или выполнения опасной деятельности в течение 24 часов после приема первой дозы препарата, после увеличения его дозы и при возобновлении лечения после перерыва.
Передозировка
Данные о передозировке препарата Кардура®ограничены.
Наиболее вероятным проявлением передозировки может быть гипотензия, для устранения которой стандартной мерой является внутривенная инфузия растворов. Доксазозин в высокой степени связывается с белками крови, поэтому гемодиализ не показан.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной/ поливинилиденхлоридной пленки и алюминиевой фольги.
По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Саудалық атауы
Кардура®
Халықаралық патенттелмеген атауы
Доксазозин
Дәрілік түрі
2 мг және 4 мг таблеткалар
Құрамы
Бір таблетканың құрамында:
белсенді зат - 2,43 мг және 4,85 мг доксазозин мезилаты, 2,00 мг және 4,00 мг доксазозинге баламалы,
қосымша заттар: натрий крахмалы гликолляты, микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, магний стеараты, натрий лаурилсульфаты.
Сипаттамасы
Ақ түсті, екі жақ беті дөңес, сопақша пішінді, бір жағында «Pfizer» таңбасы бар, екінші жағында «СN 2» таңбасы және сызығы бар таблеткалар (2 мг доза үшін).
Ақ түсті, екі жақ беті дөңес, ромб тәріздес пішінді, бір жағында «Pfizer» таңбасы бар, екінші жағында «СN 4» таңбасы және сызығы бар таблеткалар (4 мг доза үшін).
Фармакотерапиялық тобы
Жүрек-қантамыр жүйесі ауруларын емдеуге арналған препараттар. Гипотензиялық препараттар. Шеткері әсер ететін антиадренергиялық препараттар. Альфа-адреноблокаторлар. Доксазозин.
ATХ коды C02CA04
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Сіңірілуі
Доксазозинді емдік дозаларында ішке қабылдағаннан кейін оның қан плазмасындағы шыңдық концентрациясы 2-3 сағаттан соң байқалады. Доксазозиннің биожетімділігі шамамен 65 % құрайды, бұған оның бауырдағы жүйеалдылық метаболизмі түрткі болады. Артериялық гипертензиясы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеу деректері бойынша, доксазозинді тамақтану кезінде қабылдағанда дәрілік заттың қан плазмасындағы орташа ең жоғарғы концентрациясының (Cmax) 18 %-ға және дәрілік заттың плазмадағы концентрациясының уақытқа тәуелділігі қисығы астындағы ауданы (AUC) шамасының 12 %-ға азайғаны байқалды. Бұл айырмашылықтардың ешбіреуіклиникалық тұрғыдан маңызды болып табылмайды.
Артериялық қысымы қалыпты пациенттердің қатысумен жүргізілген зерттеуде препаратты таңертең және кешке қабылдаған кезде доксазозиннің фармакокинетикасы мен қауіпсіздігінің параметрлері ұқсас болды. Алайда, дәрілік заттың плазмадағы концентрациясының уақытқа тәуелділігі қисығы астындағы ауданының шамасы препаратты таңертең қабылдайтын емдеу кестесін қолданғанда, оны кешке қабылдаумен салыстырғанда 11 %-ға аз болды, ал препаратты кешкілік қабылдағаннан кейін дәрілік зат қан плазмасындағы шыңдық концентрациясына, оны таңертең қабылдағаннан кейінгіге қарағанда кешірек жетті (3,5 сағатпен салыстырғанда 5,6 сағат).
Таралуы
Емдік дозаларын қолданған кезде жететін доксазозиннің қан плазмасындағы концентрацияларында, оның қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы шамамен 98 % құрайды.
Метаболизмі
Доксазозин бауырда, көбінесе хиназолиндік ядроның O-деметилденуі немесе молекуласының бензодиоксандық функционалдық тобының гидроксилденуі жолымен белсенді метаболизмге ұшырайды. In vitro зерттеулер элиминациясының негізгі жолы CYP 3A4 арқылы элиминациялануы болып табылады деп шамалауға мүмкіндік береді; алайда, CYP 2D6 және CYP 2C+9 метаболизмдік жолдары да азғантай дәрежеде атсалысады. Доксазозиннің бірнеше белсенді метаболиті белгілі, алайда олардың фармакокинетикасы зерттелмеген.
Шығарылуы
Доксазозиннің қан плазмасынан шығарылуы екі кезеңдік сипатқа ие, ал жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі 22 сағатқа жуықты құрайды. Қан плазмасындағы доксазозиннің артериялық гипертензиясы бар, препаратты 2-ден 16 мг дейінгі дозада тәулігіне бір рет қабылдап жүрген пациенттердегі тепе-теңдік жағдайындағы фармакокинетикасының зерттеулері фармакокинетикасының дозаға байланыстылығын және оның дозасына пропорциональді тәуелділігін көрсетті. Зерттеулер нәтижелері бойынша, доксазозинді 2 мг дозада тәулігіне бір рет ішке қабылдағаннан кейін жинақталуының орташа коэффициенттері (тепе-теңдік жағдайындағы AUC шамасының оның алғашқы дозасын қабылдағаннан кейінгі AUC шамасына арақатынасы) 1,2 және 1,7 құрады. Доксазозиннің ішек-бауыр рециркуляциясы көрсетіледі, мұны оның қан плазмасындағы концентрациясының қайтадан жоғарылауын растайды.
Радиоактивті таңбасы бар доксазозинді бөлек-бөлек, 2 мг дозада ішке және 1 мг дозада вена ішіне қабылдаған пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеуде, радиоактивтік изотобы бар заттың шамамен 63 %-ы нәжіспен және 9 %-ы несеппен шығарылды. Орташа алғанда, әсер етуші затының тек 4,8 %-ы ғана нәжіспен өзгеріссіз күйінде шығарылған, ал несепте оның тек іздік мөлшерлері ғана анықталды.
Пациенттердің ерекше топтары
Егде жастағы пациенттер
Дәрілік заттың қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі және оның доксазозинді ішу арқылы қабылдаудан кейінгі клиренсі сияқты фармакокинетикалық көрсеткіштері жастау (< 65 жас) және егде жастағы (³ 65 жас) пациенттерде ұқсас болды.
Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер
Егде жастағы пациенттер мен бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттердегі доксазозиннің зерттеулерінен олардағы фармакокинетикалық көрсеткіштердің бүйрек функциясы қалыпты, жастау пациенттермен салыстырғанда елеулі өзгерістері анықталған жоқ.
Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер
Бауыр циррозы бар (Чайлд - Пью шкаласы бойынша А класы) пациенттерде препаратты 2 мг дозада бір рет қабылдағанда, доксазозиннің жүйелік әсерінің 40 %-ға артқаны байқалды.
Бауырдың орташа (Чайлд - Пью шкаласы бойынша В класы) және ауыр (Чайлд - Пью шкаласы бойынша C класы) дәрежедегі жеткіліксіздігінің доксазозин фармакокинетикасына әсері туралы деректер жоқ.
Фармакодинамикасы
Әсер ету механизмі
Қуықасты безінің қатерсіз гиперплазиясы (ҚБҚГ)
Несеп шығарудың жиілеуі, никтурия, несептің ағып шығу екпінінің әлсіздігі, несеп шығарудың басында қиналу және қуықтық толық босамауы сияқты қуықасты безінің қатерсіз гиперплазиясымен (ҚБҚГ) байланысты симптомдар екі — анатомиялық (статикалық) және функционалдық (динамикалық) компонентімен байланысты. Статикалық компоненті қуықасты безі өлшемінің, оның арқауының тегіс бұлшықетті жасушаларының пролиферациясы түрткі болатын ұлғаюы болып табылады. Алайда ҚБҚГ симптомдарының ауырлығы мен уретра обструкциясының дәрежесі простата өлшемімен өзара байланысты емес. ҚБҚГ динамикалық компоненті қуықасты безі мен қуық мойнының тегіс бұлшықеттері тонусының жоғарылауы болып табылады. Тегіс бұлшықеттер тонусы альфа1-адренорецепторлар арқылы реттеледі, олар арқауын және қуықасты безінің капсуласында, сондай-ақ қуық мойнында көп мөлшерде болады. Альфа1-адренорецепторлардың блокадасы уретраның қарсыласуын төмендетеді және оның обструкциясының дәрежесі мен ҚБҚГ симптомдарын азайтуы, сондай-ақ несептің ағып шығуын жақсартуы мүмкін.
Артериялық гипертензия
Доксазозиннің әсеріне альфа1-адренорецепторлардың (постсинапстық) іріктелген блокадасы түрткі болады. Дені сау сыналушылардың қатысуымен жүргізілген зерттеулер доксазозиннің, фенилэфриннің (альфа1-адренорецепторлардың агонисі) прессорлық әсеріне және норэпинефриннің систолалық артериялық қысымға әсеріне қатысты бәсекелестік антагонистік әсерге ие екендігін көрсетті. Доксазозин мен празозиннің фенилэфринге қатысты антагонистік белсенділіктері ұқсас. Доксазозиннің гипертензияға қарсы әсеріне жүйелі қантамырлық кедергісінің төмендеуі түрткі болады. Гипертензияға қарсы әсеріне бастапқы қосылысы — доксазозинтүрткі болады. Доксазозиннің белсенді және белсенді емес белгілі метаболиттерінің (2-пиперазинил, 6'- және 7'-гидрокси және 6- және 7-O-дезметилдік қосылыстарының) қан плазмасындағы бастапқы препарат концентрациясымен салыстырғанда төмен концентрациялары, тіпті гипотензиялық әсері аса жоғары метаболитінің де (6'-гидрокси) доксазозиннің адамдағы гипертензияға қарсы әсеріне үлесі аз болуы ықтималдығын көрсетеді. 6'- және 7'-гидрокси метаболиттері 5 мкмоль концентрацияда in vitro антиоксиданттық қасиеттерге ие.
Қуықасты безінің қатерсіз гиперплазиясы (ҚБҚГ)
Кардура® препаратын клиникалық тұрғыдан айқын ҚБҚГ бар пациенттерде қолдану несептің ағып шығуының ең жоғарғы жылдамдығының статистикалық тұрғыдан елеулі артуына алып келді.
Препараттың артериялық қысымы қалыпты және қуықасты безінің қатерсіз гиперплазиясы (ҚБҚГ) бар пациенттерге әсері
Артериялық гипертензиясы бар, қантамырлық кедергісі жоғары пациенттерде альфа1-адренорецепторларының блокадасы да артериялық қысымның төмендеуіне алып келетіндігіне қарамастан, бастапқы артериялық қысымы қалыпты және ҚБҚГ бар пациенттерде Кардура® препаратымен емдеу артериялық қысымның клиникалық тұрғыдан елеулі төмендеуіне алып келген жоқ. Отырған қалыптағы систолалық артериялық қысымы 90 мм сн. бағ., бастапқы артериялық қысымы қалыпты және (немесе) диастолалық артериялық қысымы 60 мм сн. бағ. аз пациенттердің үлесі Кардура® препаратымен тәулігіне бір рет 1–8 мг дозада емдеу барысында кез келген уақытта доксазозин тобында 6,7 % құрады және статистикалық тұрғыдан плацебо тобындағы пациенттердің үлесінен (5 %) айтарлықтай айырмашылығы болмайды.
Артериялық гипертензия
Кардура®жүйелі қантамырлық кедергіні төмендетеді. Артериялық гипертензиясы бар пациенттерде препарат жүрек лықсытуын болар-болмас азайтады. Артериялық қысымның ең көп төмендеуі әдетте, препаратты қабылдағаннан кейін 2-6 сағат ішінде байқалады және сонымен бірге, тұрған қалыпта жүректің жиырылу жиілігінің аздап артуымен қатар жүреді. Басқа альфа1-адреноблокаторлар сияқты, доксазозиннің артериялық қысым мен жүректің жиырылу жиілігіне әсері тік тұрған қалыпта анағұрлым айқынырақ.
Қолданылуы
- қуықасты безінің қатерсіз гиперплазиясында (ҚБҚГ)
- артериялық гипертензияда
Қолдану тәсілі және дозалары
Кардура® препаратын монотерапия түрінде немесе гипертензияға қарсы басқа дәрілермен біріктіріп қолдануға болады.
Кардура® препаратының бастапқы дозасынан кейін және дозасын әр арттырғаннан кейін артериялық қысымды, қабылдағаннан кейін кемінде 6 сағат бойы бақылау қажет. Егер Кардура® препаратымен емдеу бірнеше күнге тоқтатылса, онда емдеуді бастапқы дозасынан қайта бастау керек.
Қуықасты безінің қатерсіз гиперплазиясы
Кардура® ҚБҚГ белгілері мен симптомдарын емдеу үшін қолданылады. Кардура® препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне бір рет таңертең немесе кешке 1 мг құрайды. Пациенттегі уродинамика бұзылуы мен ҚБҚГ симптомдарының дәрежесіне байланысты препараттың дозасын 1–2 апта аралықпен тәулігіне бір рет 2 мг дейін және ары қарай 4 мг және 8 мг дейін титрлеуге болады. ҚБҚГ кезіндегі ұсынылатын ең жоғарғы дозасы тәулігіне бір рет 8 мг құрайды.
Бұл пациенттерде артериялық қысымды тұрақты түрде бақылап отыру керек.
Артериялық гипертензия
Кардура® артериялыққысымды төмендету мақсатында артериялық гипертензияны емдеу үшін қолданылады.
Кардура® препаратының бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 1 мг құрайды. Қажет болса, тәуліктік дозасын артериялық қысым қалаған деңгейге дейін төмендегенше тәулігіне бір рет 16 мг дейін арттыруға болады.
Егде жастағы пациенттер
а) Қуықасты безінің қатерсіз гиперплазиясы
Кардура® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігінің бейіні егде жастағы пациенттер (≥ 65 жас) және жастау (< 65 жас) пациенттерде салыстырмалы болды.
б) Артериялық гипертензия
Клиникалық зерттеулерде емдеуге жауаптың жас шамасына байланысты айырмашылықтары (егде жастағы және жастау пациенттердегі) байқалған жоқ.
Тұтас алғанда, препараттың дозасын егде жастағы пациенттерге сақтықпен таңдау керек және мұндай пациенттерде бауыр, бүйрек немесе жүрек функциясы бұзылуының, сондай-ақ қатарлас аурулардың немесе басқа дәрілік препараттардың қолданылуының жиілігі жоғарырақ болатындықтан, емдеуді әдетте, ең төменгі дозасынан бастау қажет.
Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер
Кардура® препаратыбауырда қарқынды метаболизмдік өзгеріске ұшырайды. Бауыр функциясының бұзылуы доксазозиннің әсер ету деңгейін арттыруы мүмкін. Кардура®препаратын бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар(Чайлд - Пью шкаласы бойынша С класы) пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Артериялық қысымды бақылау және бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд - Пью шкаласы бойынша А және В кластары) пациенттерде гипотензия симптомдарының пайда болуына қатысты қадағалау қажет.
Бала жастағы пациенттер
Кардура® препаратының балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.
Жағымсыз әсерлері
Кардура® препаратын қолданғанда біліну жиілігіне қарай келесідегідей жіктелген жағымсыз әсерлері тіркелді: жиі (≥ 1/100 - < 1/10 дейін); жиі емес (≥ 1/1000 - < 1/100 дейін); сирек (≥ 1/10 000 - < 1/1000 дейін); өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (қолда бар деректердің негізінде анықтау мүмкін емес).
Жиі
- тыныс жолдарының инфекциялары, несеп шығару жолдарының инфекциялары
- ұйқышылдық, естен тану алдындағы жағдай, бас ауыруы, бас айналуы, апатия, қатты қозу
- аккомодация бұзылуы
- вертиго
- жүрек соғуының жиілеуі, тахикардия
- артериялық гипотензия, ортостаздық гипотензия, ісіну
- бронхит, жөтел, ентігу, ринит, мұрынның бітелуі
- іштің қатуы, іш ауыруы, диспепсия, ауыздың құрғауы, жүрек айнуы
- қышыну
- бұлшықет түйілуі, арқаның ауыруы, миалгия
- цистит, несепті ұстай алмау, несеп шығару жиілігінің артуы, несеп шығаруға императивтік қысылулардың туындау жиілігінің артуы
- эрекция бұзылуы
- астения, кеуденің ауыруы, тұмаутәрізді симптомдар
- шеткері ісіну, шаршау
Жиі емес
- аллергиялық дәрілік реакция
- подагра, тәбеттің артуы, анорексия, гиперкалиемия, шөлдеу сезімі
- үрейлі қозу, депрессия, үрейлену, ұйқысыздық, күйгелектік
- цереброваскулярлық құбылыстар, гипестезия, естен тану, тремор, дисгевзия, қорқынышты түстер көру, амнезия, эмоционалдық тұрақсыздық
- көз жасы бөлінуінің бұзылуы, көздің қарығуы
- құлақтағы шуыл
- стенокардия, миокард инфарктісі, аритмия, шеткері ишемия
- мұрыннан қан кету, бронх түйілуі, фарингит
- метеоризм, құсу, гастроэнтерит, диарея
- бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің нормадан ауытқуы, сарғаю
- тері бөртпесі, алопеция
- артралгия, бұлшықет әлсіздігі, бұлшықеттердің сіресуі
- дизурия, гематурия, несеп шығару бұзылулары
- импотенция
- ауыру, беттің ісінуі, жайылған ісіну, гиперемия, тері жабындарының бозаруы
- дене салмағының артуы
Сирек
- гипогликемия
- ортостаздық бас айналуы, парестезия
- көру жітілігінің нашарлығы
- брадикардия
- ми қанайналымының жедел бұзылуы
- көмейдің ісінуі
- асқазанның ауыруы
- пурпура
- полиурия
- приапизм
- егде жастағы пациенттерде дене температурасынынң төмендеуі
Өте сирек
- лейкопения, тромбоцитопения, эритропения
- гиперемия
- өттің іркілуі, гепатит
- есекжем
- диурез жоғарылауы, никтурия, қан плазмасындағы мочевина деңгейі мен креатинин деңгейінің жоғарылауы
- гинекомастия, ретроградтық эякуляция
- қатты қажу, дімкәстану
Белгісіз
- босаң нұрлы қабық интраоперациялық синдромы
Ортостаздық дисрегуляция cимптомдары және сирек жағдайларда, естен тану емдеудің басында, әсіресе препараттың жоғары дозасында, сондай-ақ, қысқа үзілістен кейін емдеу қайта басталған жағдайда туындауы мүмкін.
Болжамды жағымсызреакциялары туралы деректерді хабарлау
Дәрілік препаратты тіркеуден кейін анықталған болжамды жағымсыз реакциялар туралы деректерді хабарлаудың маңызы зор. Бұл дәрілік препараттың пайдасы мен қаупінің арақатынасына мониторинг жүргізуді жалғастыруға мүмкіндік береді.
Медицина қызметкерлері мен пациенттерден кез келген жағымсыз реакциялар туралы, осы медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайға хабарлап отыру сұралады.
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- доксазозинге, басқа хиназолиндерге (празозин, теразозин) немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық
- бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы (Чайлд — Пью шкаласы бойынша C класы)
- тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, лактаза жеткіліксіздігі және глюкоза-галактоза сіңірілуінің бұзылулары бар пациенттер
- жүктілік
- лактация кезеңі
- 18 жасқа дейінгі балаларға
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
CYP3A4 тежегіштері
In vitro зерттеулер доксазозиннің CYP3A4 субстраты болып табылатынын жорамалдауға мүмкіндік береді. CYP3A күшті тежегіштері доксазозиннің әсерін арттыруы мүмкін.Кардура® препаратыCYP3A күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолданылған жағдайда, артериялық қысымды бақылау және гипотензиясимптомдарының пайда болуына қатысты қадағалау қажет.
5-ші типті фосфодиэстераза (ФДЭ-5) тежегіштері
Кардура® препаратын 5-ші типті (ФДЭ-5) фосфодиэстераза тежегішімен бірге қолдану артериялық қысымның қосымша төмендеуіне және клиникалық көріністерімен жүретін гипотензияға алып келуі мүмкін. Артериялық қысымды бақылау және гипотензиясимптомдарының пайда болуына қатысты қадағалау жүргізу қажет.
Циметидин
Дені сау еріктілердедоксазозинді1 мг дозада, циметидинді қабылдаудың (тәулігіне екі рет400 мг дозада) төрт күндік кезеңінің 1-ші күні бір рет қабылдау доксазозинніңAUC орташа шамасының 10 %-ға артуына және доксазозинніңCmaxорташа шамасы мен жартылай шығарылуының орташа ұзақтығының аздаған, бірақстатистикалық тұрғыдан елеулі артуына алып келді.
Доксазозиннің, оның бауырлық метаболизміне әсер ету қабілеті белгілі дәрілік заттармен (циметидин сияқты)өзара әрекеттесуі туралы деректер шектеулі.
Дигоксин, варфарин, фенитоин немесе индометацин
Адамплазмасымен жүргізілген in vitro зерттеулердің деректері,Кардура® препаратыдигоксиннің, варфариннің, фенитоиннің немесе индометациннің қан ақуыздарымен байланысуына әсер етпейтіні көрсетеді.
Айрықша нұсқаулар
Ортостаздық гипотензия
Симптомдарымен (мысалы, бас айналуы) немесе оларсыз жүретін ортостаздық гипотензия Кардура®препаратын қолданғаннан кейін бірнеше сағат ішінде туындауы мүмкін. Алайда, сирек жағдайларда, клиникалық көріністерімен жүретін ортостаздықгипотензияның препаратты қабылдағаннан кейінгі бірнеше сағаттан кешірек пайда болғаны туралы хабарланды. Басқа альфа-блокаторлармен жағдайдағы сияқты, әсіресе алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін немесе дозасын арттырғаннан кейін естен тану ықтималдылығы бар. Пациенткеортостаздық гипотензиясимптомдарын қалай болдырмауға болатыны, жәнесимптомдары туындағанда қандай шараларды қолдану керектігі туралы ескерту керек.
Кардура® препаратынФДЭ-5тежегішімен бір мезгілде қолдану артериялық қысымның қосымша төмендеуіне және клиникалық көріністерімен жүретін гипотензияға алып келуі мүмкін.
Катарактаның хирургиялық емі
Катарактаға қатысты хирургиялық операция кезінде, араласым сәтінде немесе бұрын альфа1-адреноблокаторлармен ем қабылдаған кейбір пациенттерде интраоперациялық босаң нұрлы қабық синдромы (ИБНС) байқалды. Бұл синдром қарашықтың тарылуы синдромының бір түрі болып табылады және операция кезінде ирригациялық ерітіндімен сулаған кезде нұрлы қабықтың босаңдығы мен дүрдиіп кетуі, операцияға дейін стандартты мидриатиктердің қолданылғанына қарамастан араласым кезіндегі үдемелі миозбен, және факоэмульсификациялық қиықтарға нұрлы қабықтың ісіну мүмкіндігімен сипатталады. Операция жасаушы хирург хирургиялық араласым техникасының өзгеруі мүмкіндігіне, мысалы нұрлы қабыққа ілмектердің, қарашықты кеңітуге арналған сақиналардың немесе тұтқыр серпімді заттардың пайдаланылуына дайын болуы тиіс. Катарактаға қатысты хирургиялық араласым алдында альфа1-адреноблокаторларды қабылдауды тоқтату, шамасы, ИБНС дамуы ықтималдылығын азайтпайды.
Қуықасты безінің обыры
Қуықасты безінің обыры үшін ҚБҚГ кезіндегі симптомдардың көпшілігі тән, және бұл екі ауру бірге жиі кездеседі. Осыған байланысты, Кардура® препаратымен емдеуді бастағанға дейін қуықасты безі обырының бар-жоқтығын анықтау керек.
Приапизм
Альфа1-адренорецепторлардыңантагонистерін,соның ішінде доксазозинді қолданғанда, приапизм жағдайлары байқалды(бірнеше сағатқа созылатын, жыныстық қатынастан немесе мастурбациядан кейін басылмайтын, ауырсынумен жүретін эрекция). Приапизмдер кезінде емделмесе, қайтымсыз импотенцияға алып келуі мүмкін.
Жүктілік
Кардура® препаратын жүкті әйелдерде қолдануға қатысты қолда бар шектеулі деректер, дәрілік препаратты қолданумен байланысты туа біткен ауыр ақаулар мен мерзіміне дейін көтере алмау қауіптері туралы ақпарат беру үшін жеткіліксіз болып табылады. Алайда, жүктілік кезінде артериялық гипертензияны емдеу жүргізілмесе, бұл анасы үшін қауіптің жоғарылауына алып келеді
Аталған санаттар үшін туа біткен ауыр ақаулар мен мерзіміне дейін көтере алмаудың негізгі болжамды қаупі анықталмаған.АҚШ-тағы пациенттердің жалпы іріктелімінде клиникалық тұрғыдан жүктілік диагнозы қойылған жағдайларда туа біткен ауыр ақаулар мен мерзіміне дейін көтере алмаудың есептелген негізгі қаупі сәйкесінше 2–4 %және 15–20 % құрайды.
Лактация кезеңі
Кардура® препаратының емшек сүтінде болатындығы туралы ақпарат шектеулі. Кардура® препаратының емшек еміп жүрген балаға немесе емшек сүті өндірілуіне әсері туралы ақпарат жоқ.
Бір ғана зерттеу жағдайы, Кардура® препаратының емшек сүтінде болғанын көрсетті, бұл, сәбилер үшін дозасы дене салмағына қарай түзетілген анасының дозасының 1 %-ынан азын құрады, және сүт/қан плазмасы арақатынасы 0,1 құрады. Алайда бұл деректер, Кардура® препаратының емшек сүтінде бар екенін растау үшін жеткіліксіз.
Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Пациенттер, әсіресе емдеудің басында естен тану мен ортостаздық реакциялардың туындауы мүмкіндігінен, және препараттың алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін, оның дозасын арттырғаннан кейін және үзілістен кейін емдеуді қайта бастаған кезде 24 сағат бойы автокөлік құралдарын жүргізу немесе қауіпті қызмет түрлерін атқарудан бас тарту қажеттігінен хабардар болуы тиіс.
Артық дозалануы
Кардура® препаратының артық дозалануы жөніндегі деректер шектеулі.
Артық дозалануының анағұрлым ықтимал көрінісі гипотензия болуы мүмкін, оны басудың стандартты шарасы вена ішіне ерітінділерді инфузиялау болып табылады. Доксазозин қан ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысады, сондықтан дагемодиализ көрсетілімде жоқ.
Шығарылу түрі және қаптамасы
10 таблеткадан поливинилхлорид/поливинилиденхлорид үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.
3 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынады.
Сақтау шарттары
30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
5жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.
Босатылу шарттары
Рецепт арқылы