Изоптин, 40 мг, таблетки №100, пачка картонная
Торговое название
Изоптин®
Международное непатентованное название
Верапамил
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - верапамила гидрохлорид 40 мг,
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,
состав оболочки: гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171).
Описание
Таблетки круглой формы двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «40» на одной стороне и треугольником на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно - сосудистая система. Блокаторы кальциевых каналов. Селективные блокаторы кальциевых каналов с прямыми кардиальными эффектами. Производные фенилалкиламина. Верапамил.
Код АТХ С08D A01
Фармакологические свойства Фармакокинетика
Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, которая состоит из равных частей R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, которые определяются в моче, имеет 10-20 % фармакологической активности верапамила и составляет 6 % выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови являются одинаковыми. Равновесная концентрация достигается через 3-4 дня после многократного приема препарата 1 раз в сутки.
Абсорбция
Больше 90 % верапамила после перорального приема быстро и почти полностью всасывается в тонкой кишке. Средняя биодоступность после одноразового приема препарата составляет 23 %, что объясняется экстенсивным печеночным метаболизмом первого прохождения. Биодоступность увеличивается в 2 раза после многократного приема.
После приема таблеток с немедленным высвобождением максимальная концентрация верапамила в плазме крови достигается через 1-2 часа, норверапамила – через 1 час. Прием еды не влияет на биодоступность верапамила.
Распределение
Верапамил широко распределяется в тканях организма, объем распределения составляет от 1,8 до 6,8 л/кг. Связывание верапамила с белками плазмы составляет приблизительно 90 %.
Метаболизм
Верапамил активно метаболизируется. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после перорального приема препарата здоровыми добровольцами мужского пола верапамила гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием 12 метаболитов, большинство из которых определялось в следовых количествах. Основные метаболиты были определены как разные N- и O-деалкилированные продукты верапамила. Среди этих метаболитов только норверапамил оказывает фармакологическое действие (приблизительно 20 % начального соединения)
Выведение
После перорального приема период полувыведения составляет 3-7 часов. Около 50 % введенной дозы выводится почками в течение 24 часов, 70 % ‑ в течение 5 дней. До 16 % дозы выводится с фекалиями. Около 3-4 % препарата, который выводится почками, выводится в неизмененном состоянии. Общий клиренс верапамила почти такой же высокий, как и печеночный кровоток, и составляет приблизительно 1 л/час/кг (диапазон ‑ 0,7-1,3 л/час/кг).
Особые группы пациентов
Дети. Данные относительно фармакокинетики верапамила у детей ограничены. После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови у детей немного меньше по сравнению со взрослыми.
Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамила у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть пролонгирован у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамила, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не удаляются с помощью гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Период полувыведения верапамила возрастает у пациентов с нарушенной функцией печени из-за низкого клиренса и большого объема распределения.
Фармакодинамика
Изоптин®блокирует трансмембранный поток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Изоптин® непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и непрямым путем влияет на уменьшение постнагрузки. Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкомышечных клеток коронарных артерий приток крови к миокарду увеличивается, даже в постстенотических участках, и устраняется спазм коронарных артерий. Антигипертензивная эффективность препарата Изоптин® обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений как рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических величин давления крови не наблюдается. Изоптин®оказывает антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Изоптин®вызывает задержку проведения импульса в атриовентрикулярном узле, в результате чего, в зависимости от типа аритмии, возобновляется синусовый ритм и/или нормализуется частота сокращений желудочков. Нормальный уровень частоты сердечных сокращений не изменяется или незначительно снижается.
Показания к применению
- ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия (прогрессирующая стенокардия, стенокардия покоя), вазоспастическая стенокардия (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктная стенокардия у пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны b-блокаторы
- нарушения ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцание предсердий с быстрым атриовентрикулярным проведением, за исключением синдрома Вольфа – Паркинсона - Уайта (WPW) или синдрома Лоуна-Ганонга-Левина (LGL)
- артериальная гипертензия
Способ применения и дозы
Доза верапамила гидрохлорида подбирается индивидуально для каждого пациента в соответствии с тяжестью заболевания. Препарат следует принимать не рассасывая и не разжёвывая с достаточным количеством жидкости (например, стакан воды, ни в коем случае не грейпфрутовый сок), лучше во время или сразу после приема пищи.
Изоптин®не следует принимать в положении лежа.
У пациентов со стенокардией после инфаркта миокарда Изоптин® можно применять только через 7 дней после острого инфаркта миокарда.
Длительность лечения препаратом не ограничена. После длительного применения лечение препаратом Изоптин® не следует резко отменять, рекомендуется постепенно снижать дозу.
При пропуске очередного приема не следует принимать двойную дозу препарата
Взрослые и подростки с массой тела больше 50 кг:
Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцание предсердий:
Рекомендуемая суточная доза составляет 120мг-240мг- 480 мг, разделенная на 3–4 приема. Максимальная суточная доза - 480 мг.
Артериальная гипертензия
Рекомендуемая суточная доза составляет 120мг-240мг-360 мг, разделенная на 3 приема.
Применение в педиатрии (только при нарушениях сердечного ритма):
Дети старшего дошкольного возраста до 6-ти лет: от 40 до 120 мг в день, разделить на 2–3 приема.
Дети 6–14 лет: 80–360 мг в день, разделить на 2–4 приема.
Нарушение функции почек
Доступные данные описаны в разделе «Особые указания». Пациентам с почечной недостаточностью следует принимать Изоптин® с осторожностью и под тщательным контролем врача.
Нарушения функции печени
У пациентов с нарушениями функций печени метаболизм препарата замедляется в зависимости от степени тяжести нарушений, вследствие чего действие препарата Изоптин® усиливается и пролонгируется. Поэтому в таких случаях дозу следует подбирать с особенной осторожностью и начинать с малых доз (например, для больных с нарушениями функций печени сначала 2–3 раза в день по 40 мг, соответственно 80–120 мг в сутки), см. раздел «Особые указания».
Побочные действия
О нижеуказанных побочных действиях сообщалось в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении препарата Изоптин® или в IV фазе клинических испытаний.
Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты сообщений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить из имеющихся данных) и для каждой системы органов.
Наиболее часто наблюдались такие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор и боль в животе; также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижения артериального давления, приливы, периферический отек и утомляемость.
Часто (≥1/100 до <1/10)
- головокружение или вертиго, головная боль, нейропатия
- нервозность
- брадикардия, развитие сердечной недостаточности или ухудшение уже имеющейся сердечной недостаточности, чрезмерное снижение давления крови и/или ортостатическая дисрегуляция
- приливы, гипотония
- запор, тошнота
- эритромелалгия
- периферический отек
нечасто (≥1/1000 до <1/100)
- пониженная толерантность к глюкозе
- ощущение сердцебиения, тахикардия
- боль в животе
- возможно вызванный аллергией гепатит с обратимым повышением уровня специфических печеночных ферментов
- утомляемость
Редко (≥1/10000 до <1/1000)
- парестезия, тремор
- сонливость
- звон в ушах
- тошнота
- гипергидроз
Очень редко (<1/10000)
- фотодерматит
- ухудшение тяжелой псевдопаралитической Миастении, синдром Ламберта-Итона и прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна
Частота неизвестна
- Гиперчувствительность
- Экстрапирамидные симптомы, паралич (тетрапарез)1, судороги
- гиперкалиемия
-вертиго
- АВ блокада (1, 2 и 3 степени), сердечная недостаточность, остановка синусного узла, синусовая брадикардия, асистолия
- бронхоспазм, одышка
- боль в животе, гиперплазия десен, кишечная непроходимость
- ангионевротический отек, синдром Стивенса- Джонсона, многоформная эритема, алопеция, кожный зуд, зуд, пурпура, макулопапулезная экзантема, крапивница
- артралгия, мышечная слабость, миалгия
- почечная недостаточность
- эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия
- повышение уровня пролактина в крови
1Один раз сообщалось о параличе (тетрапарезе), ассоциируемом с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер в результате угнетения верапамилом CYP3A4 и P-gp, см. раздел «Лекарственные взаимодействия».
Примечание
У пациентов с электрокардиостимуляторами нельзя исключать увеличение порога стимуляции и восприимчивости при применении Изоптина.
У пациентов с предшествующими сердечно-сосудистыми нарушениями, такими как тяжелая кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность или недавний инфаркт миокарда, увеличивается риск тяжелых нежелательных явлений во время сопутствующего применения внутривенных бета-блокаторов или дизопирамида, с внутривенным верапамилом, поскольку эти два класса лекарственных препаратов оказывают кардиодепрессивное действие (смотрите также раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Противопоказания
- известная гиперчувствительность к верапамилу или к любому компоненту препарата
- кардиогенный шок
- атриовентрикулярная блокада II или III степени (кроме пациентов с функционирующим с электрокардиостимулятором).
- синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим с электрокардиостимулятором)
- сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса менее 35 % и/или давлением заклинивания легочной артерии выше 20 мм рт.ст. (если только состояние не вторично по отношению к наджелудочковой тахикардии, которая поддается лечению препаратом Изоптин®)
- трепетание/фибрилляция предсердий при наличии дополнительных
проводящих путей (например, WPW- синдром, LGL-синдром). У таких пациентов при применении препарата Изоптин®существует риск развития желудочковой тахикардии, включая желудочковую фибрилляцию
- применение в комбинации с ивабрадином (см. «Лекарственные взаимодействия»)
- во время лечения с препаратом Изоптин® не следует применять внутривенно бета-блокаторы (за исключением случаев проведения интенсивной терапии; смотри раздел «Лекарственные взаимодействия»)
- I и II триместр беременности
Лекарственные взаимодействия
Исследование метаболизма препаратаИзоптин® in vitro показали, что верапамила гидрохлорид метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Изоптин®является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически значимых взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, которые сопровождались повышением уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение уровня верапамила гидрохлорида в плазме крови, поэтому необходимо проводить мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системой CYP-450
Празозин: повышение Сmaxпразозина (~40 %) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.
Теразозин: повышение AUC (~24 %) и Сmax (~25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.
Хинидин:уменьшение клиренса хинидина (~35 %) при пероральном приеме. Возможное развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией ‑ отека легких.
Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).
Амиодарон: увеличение уровней амиодарона в плазме
Теофиллин:снижение орального и системного клиренса приблизительно на 20 %, у курильщиков ‑ на 11 %.
Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~46 %) у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровней карбамазепина, что может вызывать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.
Имипрамин: увеличение AUC (~15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.
Глибенкламид: повышение Сmax глибенкламида приблизительно на 28 %, AUC ‑ на 26 %, повышение уровней верапамила гидрохлорида в плазме.
Колхицин: увеличение AUC (приблизительно в 2 раза) и Сmax (прибл. в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см. инструкцию для медицинского применения колхицина),не рекомендуется одновременное применение колхицина и верапамила гидрохлорида.
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровней верапамила.
Рифампицин: возможное снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC (~97 %), Сmax(~94 %) и биодоступности после перорального применения (~92 %) верапамила.
Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и Изоптина® (перорально) повышается AUC (~104 %) и Сmax (~61 %) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких.
Клотримазол, кетоконазол, интраконазол: возможно повышение уровней верапамила.
Фенобарбитал: повышение орального клиренса верапамила приблизительно в 5 раз.
Буспирон: увеличение AUC и Сmax буспирона приблизительно в 3,4 раза.
Мидазолам: увеличение AUC мидазолама приблизительно в 3 раза и Сmax ‑ в 2 раза. Повышение уровней верапамила гидрохлорид в плазме.
Метопролол: увеличение AUC метопролола (~32,5 %) и Сmax (~41 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особые указания»). Повышение уровней верапамила гидрохлорид в плазме
Пропранолол: увеличение AUC пропранолола (~65 %) и Сmax (~94 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особые указания»). Повышение уровней верапамила гидрохлорид в плазме
Дигоксин:у здоровых добровольцев увеличение Сmax (~44 %), С12h(~53 %), Css(~44 %) и AUC (~50 %) дигоксина. Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см. также раздел «Особые указания»).
Дигитоксин: уменьшение клиренса дигитоксина (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %).
Циметидин: увеличивается AUC R-верапамила (~25 %) и S-верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.
Циклоспорин: увеличение AUC, Сmax, СSS циклоспорина приблизительно на 45 %.
Эверолимус: увеличение AUC (приблизительно в 3,5 раза) и Сmax(приблизительно в 2,3 раза) эверолимуса. Увеличение Ctrough верапамила (приблизительно в 2,3 раза). Может быть необходимым точное определение концентрации и дозы эверолимуса.
Сиролимус: увеличение AUC (приблизительно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (приблизительно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.
Такролимус: возможно увеличение уровня этого препарата в плазме крови.
Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила приблизительно на 43 %.
Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~63 %) и Сmax (~32 %) верапамила.
Симвастатин: увеличение AUC симвастатина приблизительно в 2,6 раза, Сmax симвастатина – в 4,6 раза.
Алмотриптан: увеличение AUC алмотриптана на 20 %, Сmax ‑ на 24 %. Повышение уровней верапамила гидрохлорид в плазме.
Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила (приблизительно в 3 раза), уменьшение биодоступности верапамила на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.
Дабигатран: верапамил в форме таблеток с немедленным высвобождением увеличивает Cmax (до 180%) и AUC (до 150 %) дабигатрана. Может увеличиться риск кровотечения. При одновременном применении с пероральным верапамилом может понадобиться уменьшение дозы дабигатрана (см. инструкцию для медицинского применения дабигатрана в части рекомендаций по дозировке).
Другие пероральные антикоагулянты прямого действия:
Повышение абсорбции пероральных антикоагулянтов прямого действия, поскольку они представляют субстрат гликопротеина-Р и, если применимо, также уменьшение элиминации пероральных антикоагулянтов прямого действия, которые метаболизируются с Цитохромом 3A4,что может увеличить системную биодоступность пероральных антикоагулянтов прямого действия.
Некоторые данные свидетельствуют о возможном увеличение риска кровотечения, особенно у пациентов с фактором риска. Доза пероральных антикоагулянтов прямого действия , возможно, должна быть уменьшена.
Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного эффекта снижения частоты сердечных сокращений верапамилом (см. «Противопоказания»).
Грейпфрутовый сок: увеличивается AUC R-верапамила (~49 %) и S-верапамила (~37 %), увеличивается Сmax R-верапамила (~75 %) и S-верапамила (~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока с препаратом Изоптин®.
Зверобой: уменьшается AUC R-верапамила (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением Сmax.
Другие взаимодействия
Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, применяемых при ВИЧ инфекциях, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут увеличиваться. Препарат следует назначать с осторожностью или может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Изоптин®.
Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении препаратов лития с верапамилом гидрохлоридом с повышением уровней лития в плазме крови или без их изменения. Однако у пациентов, которые постоянно принимали одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровней лития в плазме крови. Пациенты, которые получают оба лекарственных средства, должны находиться под тщательным контролем врача.
Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что Изоптин® может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Изоптин®и/или дозы нейромышечного блокатора при одновременном их применении.
Ацетилсалициловая кислота: повышенная вероятность кровотечения.
Этанол (алкоголь):повышение уровня этанола в плазме крови.
Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.
Липидоснижающие средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) у пациентов, которые принимают Изоптин®, следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает Изоптин®, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует учесть необходимое снижение дозы статинов и подобрать дозирование в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.
Когда верапамил и симвастатин применяются одновременно в высоких дозах, увеличивается риск миопатии/рабдомиолиза. Соответственно, доза симвастатина должная быть соответствующим образом скорректирована (смотрите информацию производителя по препарату; смотрите также раздел «Особые указания»)
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с препаратом Изоптин®.
Гипотензивные средства, диуретики, сосудорасширяющие средства:
Усиление антигипертонического эффекта с риском чрезмерного снижения давления крови.
Антиаритмические средства (например, флекаинид, дизопирамид), бета блокаторы (например, метопролол, пропранолол), ингаляционные анестетики:
Взаимное потенцирование сердечно-сосудистых эффектов (тяжелая атриовентрикулярная блокада, значительное замедление частоты сердечных сокращений, развитие сердечной недостаточности, выраженный гипотензивный эффект).
Особые указания
Острый инфаркт миокарда
Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.
Сердечная блокада/атриовентрикулярная блокада І степени/брадикардия/асистолия
Изоптин® влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярного проведения. Следует соблюдать осторожность, поскольку развитие атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени (противопоказание), или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножки Гиса требует отмены следующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае необходимости.
Изоптин®влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и редко может спровоцировать атриовентрикулярную блокаду ІІ или ІІІ степени, брадикардию и в крайних случаях – асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (болезнь синоатриального узла), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.
Асистолия у пациентов, у которых нет синдрома слабости синусового узла, обычно краткосрочная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узлу или нормальному синусовому ритму. Если это явление быстро не проходит, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные действия»).
Антиаритмические средства, b-адреноблокаторы и ингаляционные анестетики
Антиаритмические средства (например, флекаинид, дизопирамид), бета- блокаторы (например, метопролол, пропранолол) и ингаляционные анестетики в случае одновременного применения с верапамилом гидрохлорид могут усиливать сердечно-сосудистые эффекты (тяжелая атриовентрикулярнаяблокада, значительное замедление частоты сердечных сокращений, развитие сердечной недостаточности, усиление гипотонии) (смотрите также раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Асимптомная брадикардия (36 уд./мин.) наблюдалась у одного пациента с установленным мигрирующим/блуждающим предсердным водителем ритма, который одновременно с верапамилом гидрохлоридом применял глазные капли содержащие тимолол (b-адреноблокатор).
Дигоксин
При одновременном применении препарата Изоптин®с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Сердечная недостаточность
Перед началом лечения препаратом Изоптин®необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса больше 35 % и адекватно контролировать на протяжении всего периода лечения.
Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины)
См. раздел «Лекарственные взаимодействия».
Заболевания, при которых нарушается нейромышечная передача
Изоптин® следует применять с осторожностью при наличии заболеваний с нарушениями нейромышечной проводимости (миастения gravis), синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна).
Снижения артериального давления
В случае гипотензии (систолическое артериальное давление меньше 90 мм.рт.ст.).требуется особо тщательный контроль
Почечная недостаточность
Несмотря на то, что в надежных сравнительных исследованиях не установлено влияния нарушения функции почек на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, которые свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушением функции почек Изоптин®следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.
Изоптин®не выводится с помощью гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует применять Изоптин® с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети
Изоптин®40 мг можно применять детям только при нарушениях сердечного ритма (см. раздел «Способ применения и дозы)
Применение в период беременности и лактации
Беременность. Изоптин® может проникать через плацентарный барьер. Концентрация в плазме крови пупочной вены составляет от 20 % до 92 % концентрации в плазме крови матери. Имеется недостаточный опыт применения препарата во время беременности. Однако, данные ограниченного числа женщин, принимавщих внутрь препарат во время беременности, не предполагают тератогенного действия. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность
Таким образом, Изоптин® не следует применять во время первого и второго триместра беременности. Препарат можно применять в третьем триместре беременности только в случае особых показаний с учетом риска для матери и ребенка.
Период лактации. Изоптин® и его метаболиты проникают в грудное молоко (концентрация в молоке составляет приблизительно 23% концентрации в плазме крови матери). Ограниченные данные о пероральном приеме с участием человека свидетельствуют, что доза верапамила, которая попадает в организм новорожденного, является низкой (0,1–1 % дозы, принятой матерью), поэтому применение препарата Изоптин® может быть совместимым с кормлением грудью, однако риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Принимая во внимание риск появления серьезных побочных реакций у новорожденных, которых кормят грудью, Изоптин® в период кормления грудью следует применять только в случае крайней необходимостидля матери.
Имеются данные, что в отдельных случаях верапамил может вызывать гиперпролактинемию и галакторею.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Из-за антигипертензивного эффекта препарата Изоптин®, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается периодов начала лечения, повышения дозы, смены препарата, а также одновременного приема препарата с алкоголем. Изоптин® может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, потому действие алкоголя может усиливаться.
Передозировка
Симптомы: Симптомы интоксикации после отравления препаратом Изоптин®прогрессируют в зависимости от количества принятого препарата, времени, когда применяются дезинтоксикационные меры, и сократительной функция миокарда (зависит от возраста).
В случае тяжелого отравления наблюдались следующие симптомы:
Резкое снижение артериального давления, сердечная недостаточность, бради или тахиаритмия (например, узловой ритм с атриовентрикулярной диссоциацией и атриовентрикулярная блокада высокой степени), которые могут приводить к сердечно-сосудистому шоку и остановке сердца.
Нарушение сознания, прогрессирующее до комы, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок с отеком легких, нарушение функции почек и судороги. Иногда сообщалось о случаях смерти.
Лечение передозировки препарата
Срочное лечение включает дезинтоксикацию и восстановление стабильного состояния сердечно-сосудистой системы.
Терапевтические меры зависят от времени и способа применения, а также типа и тяжести симптомов интоксикации.
В случае интоксикации при применении большого количества лекарственных препаратов пролонгированного действия необходимо отметить, что активное вещество может выделяться и абсорбироваться в кишечнике даже дольше 48 часов после приема.
После интоксикации при применении перорального препарата Изоптин® рекомендуется промывание желудка, и даже позже чем через 12 часов после приема, если не определяются признаки моторики желудочно-кишечного тракта (кишечный шум). Если предполагается наличие интоксикации по причине применения препаратов с пролонгированным действием, показано проведение комплексных мер по элиминациии, таких как вызов рвоты, аспирация содержимого желудка и тонкого кишечника под эндоскопическим контролем, промывание кишечника, опорожнение, высокая клизма.
Поскольку Изоптин®не выводится с помошью диализа, проведение гемодиализа не рекомендуется, но рекомендуются гемофильтрация и, по возможности, плазмоферез (высокое связывание с белками плазмы).
Обычные меры интенсивной терапии и реанимации, такие как непрямой массаж сердца, вентиляция, дефибрилляция и сердечная стимуляция.
Специальные меры
Устранение кардиодепрессивных эффектов, гипотонии и брадикардии.
Брадиаритмия лечится симптоматически с применением атропина и/или бета-симпатомиметиков (изопреналин, орципреналин); в случае бради- аритмии, угрожающей жизни, требуется временная кардиостимуляция. Асистолию необходимо лечить общепринятыми методами, включая бета-адренергическую стимуляцию (изопреналин).
Кальций можно применять в качестве специфического антидота, например, от 10 до 20 мл 10% раствора глюконата кальция внутривенно (от 2,25 до 4,5 ммоль), если необходимо, повторить, или в виде продолжительной капельной инфузии (например, 5 ммоль/час).
Артериальная гипотензия в результате кардиогенного шока и артериальной вазодилатации лечится с помощью допамина (до 25 мкг на кг массы тела в минуту), добутамина (до 15 мкг на кг массы тела в минуту), эпинефрина или норэпинефрина. Дозы этих лекарственных препаратов определяются только по достигнутому эффекту. Уровень кальция в сыворотке должен поддерживаться в пределах от значений верхней границы нормы до незначительно повышенных уровней. На ранней стадии, по причине артериальной вазодилатации, проводят дополнительное замещение жидкости (раствором Рингера или раствором натрия хлорида).
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг № 100.
По 25 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 4 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
|
|
Саудалық атауы
Изоптин®
Халықаралықпатенттелмеген атауы
Верапамил
Дәрілік түрі
Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 40 мг
Құрамы
Бір таблетканың құрамында
белсенді зат - 40 мг верапамил гидрохлориді,
қосымша заттар: кальций гидрофосфат дигидраты, микрокристалды целлюлоза, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты,
қабықтың құрамы: гипромеллоза, натрий лаурилсульфаты, макрогол 6000, тальк, титанның қостотығы(Е 171).
Сипаттамасы
Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «40» таңбасы және екінші жағында үш бұрыш таңбасы бар, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.
Фармакотерапиялық тобы
Жүрек-қантамыр жүйесі. Кальций өзекшелерінің блокаторлары. Тікелей кардиальді әсері бар кальций өзекшелерінің селективті блокаторлары. Фенилалкиламин туындылары. Верапамил.
АТХ коды С08D A01
Фармакологиялық қасиеттері Фармакокинетикасы
Верапамил гидрохлориді рацемиялық қоспа болып табылады, ол R-энантиомер мен S-энантиомердің тең бөліктерінен тұрады. Верапамил белсенді метаболизденеді. Норверапамил несепте анықталатын 12 метаболитінің бірі болып табылады, верапамилдің фармакологиялық белсенділігінің 10-20 %-ына ие және шығарылған препараттың 6 %-ын құрайды. Норверапамил мен верапамилдің қан плазмасындағы тепе-теңдік концентрациялары бірдей болып табылады. Тепе-теңдік концентрациясына препаратты тәулігіне 1 рет бірнеше күн қабылдағаннан кейін 3-4 күннен соң жетеді.
Сіңірілуі
Ішу арқылы қабылдағаннан кейін 90 %-дан астам верапамил жіңішке ішекте жылдам және толығымен дерлік сіңеді. Препаратты бір рет қабылдағаннан кейінгі орташа биожетімділігі 23 % құрайды, бұл бауыр арқылы алғашқы өту метаболизмінің экстенсивті екендігімен түсіндіріледі. Биожетімділігі бірнеше рет қабылдағаннан кейін 2 есе артады.
Дереу босап шығатын таблеткаларды қабылдағаннан кейін верапамил қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына 1-2 сағаттан соң, норверапамил – 1 сағаттан соң жетеді. Ас ішу верапамилдің биожетімділігіне әсер етпейді.
Таралуы
Верапамил организм тіндерінде кеңінен таралады, таралу көлемі 1,8-ден 6,8 л/кг дейінді құрайды. Верапамилдің плазма ақуыздарымен байланысуы шамамен 90 % құрайды.
Метаболизмі
Верапамил белсенді метаболизденеді. Метаболизмін in vitro зерттеулер барысында, верапамилдің P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 және CYP2C18 цитохромының көмегімен метаболизденетіні анықталды. Дені сау ерікті ерлер препаратты ішу арқылы қабылдағаннан кейін, верапамил гидрохлориді бауырда 12 метаболиттүзе отырып, қарқындыметаболизмге ұшырайтыны анықталды, олардың көпшілігі іздік мөлшерлерде айқындалды. Негізгі метаболиттері түрліверапамилдің N- және O-деалкилденген өнімдері ретінде анықталды. Осы метаболиттерінің ішінен тек норверапамил ғанафармакологиялық әсер (бастапқы қосылысының шамамен 20 %-ы) береді.
Шығарылуы
Ішу арқылы қабылдағаннан кейін жартылай шығарылу кезеңі 3-7 сағатты құрайды. Енгізілген дозасының 50 %-ға жуығы 24 сағат ішінде, 70 %-ы ‑ 5 күн ішінде бүйрекпен шығарылады. Дозасының 16 %-ға дейінгісі нәжіспен шығарылады. Препараттың бүйрекпен шығарылатын 3-4 %-ға жуығы өзгеріссіз күйде шығарылады. Верапамилдің жалпы клиренсі тура бауырдағы қан ағымы сияқты жоғары деуге болады, және шамамен 1 л/сағ/кг (диапазон ‑ 0,7-1,3 л/сағ/кг) құрайды.
Пациенттердің ерекше топтары
Балалар. Верапамилдің балалардағы фармакокинетикасына қатысты деректер шектеулі. Препаратты ішу арқылы қолданғаннан кейін қан плазмасындағытепе-теңдік концентрацияларыересектердегімен салыстырғанда едәуір аз.
Егде жастағы пациенттер. Жас шамасы артериялықгипертензиясы бар пациенттерде верапамилдің фармакокинетикасына әсер етуі мүмкін. Жартылай шығарылу кезеңі егде жастағы пациенттерде ұзаруы мүмкін. Верапамилдің гипертензияға қарсы әсері жас шамасына тәуелсіз екендігі анықталды.
Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер. Бүйрек функциясының бұзылуы верапамилдің фармакокинетикасына әсер етпейді, бұл терминальді сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер мен бүйрек функциясы қалыпты адамдардағы салыстыру зерттеулері барысында көрінді. Верапамил меннорверапамил гемодиализдің көмегімен шығарылмайды.
Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер. Верапамилдің жартылай шығарылу кезеңі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде клиренсінің төмендігі мен таралу көлемінің ауқымдылығына байланысты арта түседі.
Фармакодинамикасы
Изоптин® кальций иондарының кардиомиоциттер мен қантамырлардың тегіс бұлшықетті жасушаларына трансжарғақшалық ағып шығуын бөгейді. Изоптин® миокард жасушаларындағы метаболизм үдерісінің энергетикалық шығындарына әсер етудің есебінен тікелей, миокардқа оттегі қажеттілігін азайтады және жанама жолмен кейінгі жүктеменің азаюына әсер етеді. Коронарлық артериялардың тегіс бұлшықетті жасушаларының кальций өзекшелерін бөгеуінің арқасында миокардқа келетін қан ағымы, тіпті стеноздан кейінгі бөліктерде де артады, және коронарлық артериялардың түйілуі басылады. Изоптин®препаратының гипертензияға қарсы тиімділігіне рефлекторлық жауап ретінде жүректің жиырылу жиілігін арттырмай-ақ, шеткері қантамырлар кедергісін азайтуы түрткі болады. Қан қысымының физиологиялық шамаларының жағымсыз өзгерістері байқалмайды. Изоптин® әсіресе қарыншаүстілік аритмия кезінде, аритмияға қарсы әсер етеді. Изоптин® атриовентрикулярлық түйіндегі импульс өткізілуінің кідіруін туғызады, соның нәтижесінде, аритмияның типіне байланысты, синустық ырғақ қайта басталады және/немесе қарыншалардың жиырылу жиілігі қалыпқа түседі. Жүректің жиырылу жиілігінің қалыпты деңгейі өзгермейді немесе елеусіз төмендейді.
Қолданылуы
- жүректің ишемиялық ауруында: тұрақты кернеулі стенокардия, тұрақсыз стенокардия (үдемелі стенокардия, тыныштық күйдегі стенокардия), вазоспазмдық стенокардия (нұсқалық стенокардия, Принцметал стенокардиясы), жүрек жеткіліксіздігі жоқ пациенттердегі инфарктіден кейінгі стенокардияда, егер b-блокаторлар көрсетілмесе
- ырғақ бұзылуында: пароксизмалық қарыншаүстілік тахикардия, атриовентрикулярлық өткізгіштігі жылдам жүрекшелердің дірілдеуі/жыпылықтауы, Вольф – Паркинсон - Уайт (WPW) синдромын немесе Лоун-Ганонг-Левин (LGL) синдромын қоспағанда
- артериялық гипертензияда
Қолдану тәсілі және дозалары
Верапамил гидрохлоридінің дозасы әр пациент үшін аурудың ауырлығына сәйкес жекелей таңдап алынады. Препаратты сормай және шайнамай, жеткілікті мөлшердегі сұйықтықпен (мысалы, бір стақан су, ешбір жағдайда грейпфрут шырынымен ішуге болмайды), дұрысы тамақтану кезінде немесе ас ішкеннен кейін бірден қабылдау керек.
Изоптин® препаратын жатқан қалыпта қабылдамау керек.
Миокард инфарктісінен кейінгі стенокардиясы бар пациенттерде Изоптин® препаратын жедел миокард инфарктісінен кейін тек 7 күннен соң қолдануға болады.
Препаратпен емдеудің ұзақтығы шектелмейді. Ұзақ уақыт қолданғаннан кейін Изоптин® препаратымен емдеуді күрт тоқтатпау керек, дозасын біртіндеп төмендету ұсынылады.
Кезекті қабылдауды өткізіп алған кезде препараттың қосарлы дозасын қабылдамау керек.
Ересектер мен дене салмағы 50 кг асатын жасөспірімдер:
Жүректің ишемиялық ауруы, пароксизмалық қарыншаүстілік тахикардия, жүрекшелердің дірілдеуі/жыпылықтауы:
Ұсынылатын тәуліктік дозасы 3–4 қабылдауға бөлінген 120мг-240мг- 480 мг құрайды. Ең жоғарғы тәуліктік дозасы - 480 мг.
Артериялық гипертензия
Ұсынылатын тәуліктік дозасы 3 қабылдауға бөлінген 120мг-240мг-360 мг құрайды.
Педиатрияда қолданылуы (тек жүрек ырғағының бұзылулары кезінде):
Мектеп жасына дейінгі 6 жастан асқан балалар: күніне 40-тан 120 мг дейін, 2–3 қабылдауға бөлу керек.
6–14 жастағы балалар: күніне 80–360 мг, 2–4 қабылдауға бөлу керек.
Бүйрек функциясының бұзылуы
Қолжетімді мәліметтер «Айрықша нұсқаулар» бөлімінде сипатталған. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге Изоптин®препаратын сақтықпен және дәрігердің мұқият бақылауымен қабылдау керек.
Бауыр функциясының бұзылулары
Бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде препараттың метаболизмі бұзылулардың ауырлық дәрежесіне байланысты баяулайды, соның салдарынан Изоптин®препаратының әсері күшейеді және ұзарады. Сондықтан, мұндай жағдайларда дозасын ерекше сақтықпен таңдап алу және ең аз дозаларынан бастау керек (мысалы,бауыр функциясының бұзылулары бар науқастар үшін алдымен күніне 2–3 рет 40 мг-ден, сәйкесінше тәулігіне 80–120 мг), «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз.
Жағымсыз әсерлері
Төменде көрсетілген жағымсыз әсерлері туралы клиникалық зерттеулер барысында, Изоптин® препаратын маркетингтен кейін қолданған кезде немесе клиникалық сынақтардың IV фазасында хабарланды.
Жағымсызреакциялар хабарламалардың жиілігіне байланысты жіктеледі: өте жиі (≥1/10), жиі(≥1/100 - <1/10 дейін), жиі емес(≥1/1000 - <1/100 дейін), сирек (≥1/10000- <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10000), жиілігі белгісіз (жиілігін қолда бар мәліметтерден анықтау мүмкін емес) және әрбір ағзалар жүйесі үшін.
Мынадай жағымсыз реакциялар айтарлықтай жиі байқалды: бас ауыруы, бас айналуы; асқазан-ішек бұылыстары: жүрек айнуы, іш қатуы және іштің ауыруы; сонымен қатарбрадикардия, тахикардия, жүрек қағуын, артериялық қысымның төмендеуін сезіну, қан кернеулері,шеткері ісіну және қажығыштық.
Жиі(≥1/100 <1/10 дейін)
- бас айналуы немесе вертиго, бас ауыруы, нейропатия
- ашушаңдық
- брадикардия, жүрек жеткіліксіздігінің дамуы немесе бұрыннан бар жүрек жеткіліксіздігінің нашарлауы, қан қысымының шамадан тыс түсуі және/немесе ортостатикалық дисрегуляция
- қан кернеуі, гипотония
- іш қатуы, жүрек айнуы
- эритромелалгия
- шеткері ісіну
жиі емес(≥1/1000 <1/100 дейін)
- глюкозағатолеранттылықтың төмендеуі
- жүрек қағысын сезіну, тахикардия
- іштің ауыруы
- аллергиядан туындаған, бауырдың спецификалық ферменттері деңгейінің қайтымды жоғарылауымен, гепатит болуы мүмкін
- қажығыштық
Сирек(≥1/10000 <1/1000 дейін)
- парестезия, тремор
- ұйқышылдық
- құлақтағы шуыл
- жүрек айнуы
- гипергидроз
Өте сирек (<1/10000)
- фотодерматит
- Миастенияның жалған салданудың ауыр түрде нашарлауы, Ламберт-Итон синдромы және Дюшеннің үдемелі бұлшықеттік дистрофиясы
Жиілігі белгісіз
- Аса жоғары сезімталдық
- Экстрапирамидалық симптомдар, салдану (тетрапарез)1, құрысулар
- гиперкалиемия
- вертиго
- АВ блокада (1, 2 және 3 дәрежедегі), жүрек жеткіліксіздігі, синустық түйіннің тоқтап қалуы, синустық брадикардия, асистолия
- бронх түйілуі, ентігу
- іштің ауыруы, қызыл иектің гиперплазиясы, ішек бітелуі
- ангионевроздық ісіну, Стивенс-Джонсон синдромы, көп формалы эритема, алопеция, терінің қышуы, қышыну, пурпура, макулопапулездік экзантема, есекжем
- артралгия, бұлшықет әлсіздігі, миалгия
- бүйрек жеткіліксіздігі
- эректильді дисфункция, галакторея, гинекомастия
- қанда пролактин деңгейінің көтерілуі
1 Маркетингтен кейінгі қадағалаулар барысында верапамил мен колхицинді біріктіріп қолданумен астасқан салдану(тетрапарез) туралы бір рет хабарланды. Бұған верапамилдің CYP3A4 пен P-gp бәсеңдетуі нәтижесінде, колхицинніңгематоэнцефалдық бөгет арқылы өтуі түрткі болуы мүмкін, «Дәрілермен өзара әрекеттесулері» бөлімін қараңыз.
Ескертпе
Электрокардиостимуляторлары бар пациенттерде Изоптинді қолданған кезде стимуляциялау шегінің және сезімталдықтың артуын жоққа шығаруға болмайды.
Бұрыннан ауыр кардиомиопатия, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі немесе жуырда бастан өткерген миокард инфарктісі сияқты жүрек-қантамырлық бұзылулары бар пациенттерде венаішілік бета-блокаторларды немесе дизопирамидті венаішілік верапамилмен қатарлас қолдану кезінде ауыр жағымсыз құбылыстар қаупі арта түседі, өйткені дәрілік препараттардың бұл екі класы кардиодепрессивтік әсер береді («Дәрілермен өара әрекеттесуі» бөлімін де қараңыз).
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- верапамилге немесе препараттың кез келген компонентіне белгілі аса жоғары сезімталдық
- кардиогендік шок
- II немесе III дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада (қызмет істеп тұрған электрокардиостимуляторы бар пациенттерден басқа).
- синустық түйін әлсіздігі синдромы (қызмет істеп тұрған электрокардиостимуляторы бар пациенттерден басқа)
- лықсытуфракциясы 35 %-дан төмен және/немесе өкпе артериясының қысылу қысымы 20 мм сын.бағ. жоғары жүрек жеткіліксіздігі (егер тек бұл жағдай, Изоптин® препаратымен емдеуге бағынатын қарыншаүстілік тахикардияға қатысты салдарлы жағдай болмаса)
- қосымша өткізу жолдары бар кездегі жүрекшелердің дірілдеуі/фибрилляциясы (мысалы, WPW-синдромы, LGL-синдромы). Мұндай пациенттерде Изоптин® препаратын қолданғанда қарыншалық фибрилляцияны қоса, қарыншалық тахикардияның даму қаупі бар
- ивабрадинмен біріктіріп қолдану («Дәрілермен өзара әрекеттесуін» қараңыз)
- Изоптин®препаратымен емдеу кезінде бета-блокаторларды вена ішіне қолданбау керек (қарқынды ем жүргізілген жағдайлардан басқасында; «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз)
- жүктіліктің I және II триместрі
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Изоптин® препаратының метаболизмін in vitro зерттеу, верапамил гидрохлоридінің Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 және CYP2С18 цитохромы арқылы метаболизденетінін көрсетті. Изоптин® CYP3A4 ферменттері мен Р-гликопротеиндердің (Р-gp) тежегіші болып табылады. CYP3A4 тежегіштерімен клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулері туралы хабарланды, олар қан плазмасындағы верапамил гидрохлориді деңгейінің артуымен қатар жүрді, ал CYP3A4 индукторлары верапамил гидрохлоридінің қан плазмасындағы деңгейінің төмендеуін туғызды, сондықтан басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуіне мониторинг жүргізу қажет.
CYP-450 ферменттік жүйесімен байланысты әлеуетті өзара әрекеттесулері
Празозин: празозиннің Сmax(~40 %) жартылай шығарылу кезеңіне әсер етпей артуы. Аддитивтік гипотензиялық әсері.
Теразозин: теразозиннің AUC (~24 %) және Сmax(~25 %) жоғарылауы. Аддитивтік гипотензиялық әсері.
Хинидин: ішу арқылы қабылдағанда хинидиннің клиренсі азаяды (~35 %).Артериялық гипотензия, ал гипертрофиялық обструкциялық кардиомиопатиясы барпациенттерде – өкпе ісінуі дамуы мүмкін.
Флекаинид: қан плазмасындағыфлекаинидтің клиренсіне әсері аз(<~10 %); қан плазмасындағыверапамилдің клиренсіне әсер етпейді («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).
Амиодарон: амиодаронның плазмадағы деңгейлері артады.
Теофиллин: оральді және жүйелік клиренсінің шамамен 20 %-ға, шылымқорларда ‑ 11 %-ға төмендеуі.
Карбамазепин: рефрактерлік парциальді эпилепсиясы бар пациенттерде карбамазепиннің AUC жоғарылайды (~46 %); карбамазепиннің деңгейлері жоғарылайды, бұл диплопия, бас ауыруы, атаксия немесе бас айналуы сияқты карбамазепиннің жағымсыз әсерлерін туғызуы мүмкін.
Фенитоин: қан плазмасындағы верапамил концентрациясы төмендейді.
Имипрамин: имипраминнің AUC белсенді метаболиті дезипраминге әсер етпей артуы (~15 %).
Глибенкламид: глибенкламидтің Сmax шамамен 28 %, AUC ‑ 26 %-ға артады, верапамил гидрохлоридінің плазмадағы деңгейлерінің жоғарылауы.
Колхицин: колхициннің AUC (шамамен 2 есе) және Сmax (шамамен 1,3 есе) артуы. Колхициннің дозасын азайту ұсынылады (колхицинді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз), колхицин мен верапамил гидрохлоридін бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: верапамилдің деңгейлері артуы мүмкін.
Рифампицин: гипотензиялық әсері төмендеуі мүмкін. Верапамилді ішу арқылы қолданғаннан кейін AUC (~97 %), Сmax(~94 %) және биожетімділігі (~92 %) төмендейді.
Доксорубицин: доксорубицин мен Изоптин® препаратын бір мезгілде қолданғанда (ішу арқылы) өкпенің ұсақ жасушалы обыры бар науқастарда қан плазмасындағы доксорубициннің AUC (~104 %) және Сmax (~61 %) артады.
Клотримазол, кетоконазол, интраконазол: верапамилдің деңгейлері жоғарылауы мүмкін.
Фенобарбитал: верапамилдің оральді клиренсі шамамен 5 есе жоғарылайды.
Буспирон: буспиронның AUC мен Сmax шамамен 3,4 есе артады.
Мидазолам: мидазоламның AUC шамамен 3 есе және Сmax ‑ 2 есе артады. Верапамил гидрохлоридінің плазмадағы деңгейлері жоғарылайды.
Метопролол: стенокардиясы бар пациенттерде метопрололдың AUC (~32,5 %) мен Сmax (~41 %) артады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Верапамил гидрохлоридінің плазмадағы деңгейлері жоғарылайды.
Пропранолол: стенокардиясы бар пациенттерде пропранололдың AUC (~65 %) мен Сmax артады (~94 %) («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»). Верапамил гидрохлоридінің плазмадағы деңгейлері жоғарылайды.
Дигоксин:дені сау еріктілерде дигоксиннің Сmax (~44 %), С12h(~53 %), Css(~44 %) және AUC (~50 %)жоғарылауы. Дигоксиннің дозасын азайтуұсынылады (сонымен қатар «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).
Дигитоксин: дигитоксин клиренсінің (~27 %) және экстраренальді клиренсінің азаюы (~29 %).
Циметидин: R- жәнеS-верапамил клиренсінің сәйкесінше төмендеуімен, R-верапамил (~25 %) мен S-верапамилдің AUC артады (~40 %).
Циклоспорин: циклоспориннің AUC, Сmax, СSS 45 %-ға жуық артуы.
Эверолимус: эверолимустың AUC (шамамен 3,5 есе) пен Сmax жоғарылауы(шамамен 2,3 есе). Верапамилдің Ctroughартады (шамамен 2,3 есе). Эверолимустың концентрациясы мен дозасын дәл анықтау қажет болуы мүмкін.
Сиролимус: сиролимустың AUC жоғарылайды (шамамен 2,2 есе), S-верапамилдің AUCжоғарылайды(шамамен1,5 есе). Сиролимустың концентрацияларын анықтау және дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Такролимус: бұл препараттың қан плазмасындағы деңгейі артуы мүмкін.
Аторвастатин: аторвастатинің деңгейі жоғарылауы мүмкін. Аторвастатин верапамилдің AUC шамамен 43 %-ға арттырады.
Ловастатин: ловастатиндеңгейі жоғарылауы мүмкін. Верапамилдің AUC (~63 %) және Сmax(~32 %) артады.
Симвастатин: симвастатин AUC шамамен 2,6 есе, симвастатиннің Сmax – 4,6 есе артуы.
Алмотриптан: алмотриптанның AUC 20 %-ға, Сmax ‑ 24 %-ға артады. Верапамил гидрохлоридінің плазмадағы деңгейлері жоғарылайды.
Сульфинпиразон: верапамилдің оральді клиренсінің жоғарылауы (шамамен 3 есе), верапамилдің биожетімділігінің 60 %-ға азаюы. Гипотензиялық әсерінің төмендегені байқалуы мүмкін.
Дабигатран: дереу босап шығатын таблеткалар түріндегі верапамил дабигатранның Cmax(180%-ға дейін) және AUC арттырады (150 %-ға дейін). Қан кету қаупі артуы мүмкін. Пероральді верапамилмен бір мезгілде қолданғанда дабигатранның дозасын азайту қажет болуы мүмкін (дабигатранды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың, дозалау жөніндегі ұсынымдары бөлімін қараңыз).
Тікелей әсер ететін басқа да пероральді антикоагулянттар
Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттар абсорбциясының артуы олар гликопротеин-Р субстраты болып табылатындықтан және 3A4 Цитохромымен метаболизденетін тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттар элиминациясы азайғаны сондай-ақ болып жатса, онда ол тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттардың жүйелі биожетімділігін арттыруы мүмкін.
Кейбір деректер әсіресе қауіп факторы бар пациенттерде қан кету қаупінің арттыруы мүмкін екендігі жөнінде дәлел болады. Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттардың дозасы азайтылуы мүмкін.
Ивабрадин: верапамилдің жүректің жиырылу жиілігін қосымша төмендететін әсеріне байланысты, ивабрадинмен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді («Қолдануға болмайтын жағдайларды» қараңыз).
Грейпфрут шырыны: R-верапамилдің(~49 %) және S-верапамилдің(~37 %) AUCартады, R-верапамилдің (~75 %) және S-верапамилдің(~51 %) Сmax жартылай шығарылу кезеңі мен бүйректік клиренсінің өзгерісінсіз артады. Грейпфрут шырынының Изоптин® препаратымен пайдаланылуын болдырмау керек.
Шайқурай: Сmax сәйкесінше төмендеуімен R-верапамилдің (~78 %) және S-верапамилдің (~80 %) AUC азаяды.
Басқа өзара әрекеттесулері
Вирусқа қарсы (АИТВ) дәрілер: АИТВ инфекциялары кезінде қолданылатын ритонавир сияқты кейбір вирусқа қарсы дәрілердің метаболизмді бәсеңдетуге қабілеттілігіне байланысты, верапамилдің плазмадағы концентрациялары артуы мүмкін. Препаратты сақтықпен тағайындау керек немесе Изоптин® препаратының дозасын төмендету қажеттілігі туындауы мүмкін.
Литий: литий препараттарын верапамил гидрохлоридімен бір мезгілде қолданғанда, қан плазмасындағы литий деңгейінің жоғарылауымен немесе олардың өзгерісінсіз литийдің нейроуыттылығының жоғарылығы туралы хабарланды. Алайда литийдің бірдей дозасын ішу арқылы тұрақты түрде қабылдаған пациенттерде верапамил гидрохлоридін қосу қан плазмасындағы литий деңгейлерінің төмендеуіне алып келген. Екі дәрілік затты да қабылдап жүрген пациенттер, дәрігердің мұқият бақылауындаболуы тиіс.
Нейробұлшықеттік блокаторлар: клиникалық деректер мен жануарларға жүргізілген зерттеулер, Изоптин®препаратының нейробұлшықеттік блокаторлардың (кураре тәрізді және деполяризацияланатын) белсенділігін әлеуеттендіруі мүмкін екендігін көрсетеді. Бір мезгілде қолданған кезде Изоптин® препаратының дозасын және/немесе нейробұлшықеттік блокатордың дозасын төмендету қажеттілігі туындауы мүмкін.
Ацетилсалицил қышқылы: қан кету ықтималдығының жоғарылығы.
Этанол (алкоголь):қан плазмасындағы этанол деңгейінің жоғарылауы.
Гипертензияға қарсы дәрілер, диуретиктер, вазодилататорлар: гипотензиялық әсерінің күшеюі.
Липидті төмендететін дәрілер (ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері (статиндер)): Изоптин®препаратын қабылдап жүрген пациенттерде ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) емдеуді мүмкін болатын ең төменгідозаларынан бастау және оларды біртіндеп арттыру керек. Егер Изоптин®препаратын бұрыннан қабылдап жүрген пациенткеГМГ-КоА-редуктаза тежегішін тағайындау қажет болса, статиндер дозасының қажетті төмендетілуін ескеру және дозасын қанплазмасындағы холестерин концентрациясына сәйкес таңдап алу керек.
Верапамил мен симвастатин жоғары дозаларда бір мезгілде қолданылған кезде, миопатия/рабдомиолиз қаупі артады. Сәйкесінше, симвастатиннің дозасы тиісінше түзетілуі тиіс (препарат жөніндегі өндірушінің ақпаратын қараңыз; сонымен қатар «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз)
Флувастатин, правастатин және розувастатин CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденбейді және Изоптин® препаратымен өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.
Гипотензиялық дәрілер, диуретиктер, тамырды кеңейтетін дәрілер:
Қан қысымының шамадан тыс төмендеу қаупімен жүретін гипертонияға қарсы әсерінің күшеюі.
Аритмияға қарсы дәрілер (мысалы, флекаинид, дизопирамид), бета блокаторлар (мысалы, метопролол, пропранолол), ингаляциялық анестетиктер:
Жүрек-қантамырлық әсерлерінің өзара әлеуеттенуі (ауыр атриовентрикулярлық блокада, жүректің жиырылу жиілігінің айтарлықтай баяулауы, жүрек жеткіліксіздігінің дамуы, айқын гипотензиялық әсері).
Айрықша нұсқаулар
Жедел миокард инфарктісі
Препаратты жедел миокард инфарктісі, асқынған брадикардиясы, айқын артериялық гипотензиясы немесе сол жақ қарыншаның дисфункциясы бар пациенттерге сақтықпен қолдану керек.
Жүрек блокадасы/І дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада /брадикардия/асистолия
Изоптин® атриовентрикулярлық жәнесиноатриальді түйіндерге әсер етедіжәне атриовентрикулярлық беріліс уақытын ұзартады. ІІ немесе ІІІ дәрежедегі атриовентрикулярлық блокаданың (қарсы көрсетілім), немесе Гис тармағының бір шоғырлы, екі шоғырлы немесе үш шоғырлы блокадасының дамуы верапамил гидрохлоридінің келесі дозаларын тоқтатуды және қажет болған жағдайда, сәйкесінше ем тағайындауды қажет ететіндіктен, сақтық таныту керек.
Изоптин® атриовентрикулярлық және синоатриальді түйіндерге әсер етеді және сирек жағдайларда ІІ немесе ІІІ дәрежедегі атриовентрикулярлық блокаданы, брадикардияны және ақырғы жағдайларда – асистолияны туғызуы мүмкін. Ондай симптомдардың синустық түйін әлсіздігі синдромы бар пациенттерде байқалу ықтималдығы зор (синоатриальді түйіннің ауруы), ол егде жастағы пациенттерде жиі кездеседі.
Синустық түйін әлсіздігі синдромы жоқ пациенттердегі, әдетте қысқа мерзімді (бірнеше секунд немесе одан да аз), атриовентрикулярлық түйінге немесе қалыпты синустық ырғаққа өздігінен қайтып келетін асистолия. Егер бұл құбылыс жылдам басылмаса, дереу сәйкесінше емдеуді бастау керек(«Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).
Аритмияға қарсы дәрілер, b-адреноблокаторлар және ингаляциялық анестетиктер
Аритмияға қарсы дәрілер (мысалы, флекаинид, дизопирамид), бета- блокаторлар (мысалы, метопролол, пропранолол) мен ингаляциялық анестетиктер верапамил гидрохлоридімен бір мезгілде қолданылған жағдайда жүрек-қантамырлық әсерлерін күшейтуі мүмкін (ауыр атриовентрикулярлық блокада, жүректің жиырылу жиілігінің айтарлықтай баяулауы, жүрек жеткіліксіздігінің дамуы, гипотонияның күшеюі) (сонымен қатар «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).
Асимптомдық брадикардия (минутына 36 соғу) жылжымалы/кезбе жүрекшелік ырғақ жетекшісі анықталған бір пациентте байқалды, ол верапамил гидрохлоридімен бір мезгілде құрамында тимолол (b-адреноблокатор) бар көзге тамызатын дәрісін қолданған.
Дигоксин
Изоптин® препаратын дигоксинмен бір мезгілде қолданғанда дигоксиннің дозасын азайту керек («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).
Жүрек жеткіліксіздігі
Изоптин® препаратымен емдеуді бастар алдында лықсыту фракциясы 35 %-дан артық пациенттерде жүрек жеткіліксіздігін компенсациялау және барлық емдеу кезеңі бойына талапқа сай бақылап отыру қажет.
ГМГ-КoA-редуктаза тежегіштері (статиндер)
«Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз.
Нейробұлшықеттік беріліс бұзылатын аурулар
Изоптин®препаратын нейробұлшықеттік беріліс бұзылуларымен (миастения gravis, Ламберт-Итон синдромы, Дюшеннің үдемелі бұлшықет дистрофиясы) жүретін аурулар бар кезде сақтықпен қолдану керек.
Артериялық қысымның төмендеуі
Гипотензия жағдайында (систолалық артериялық қысым 90 мм.сын.бағ. аз) аса мұқият бақылау қажет.
Бүйрек жеткіліксіздігі
Сенімді салыстырмалы зерттеулерде бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы бар пациенттерде бүйрек функциясы бұзылуының верапамил фармакокинетикасына әсері анықталмаса да, бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде Изоптин® препаратын сақтықпен және мұқият қадағалай отырып қолдану керектігін көрсететін бірнеше хабарлама болды.
Изоптин® гемодиализдің көмегімен шығарылмайды.
Бауыр жеткіліксіздігі
Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге Изоптин® препаратын сақтықпен қолдану керек («Қолдану тәсілі мен дозалары» бөлімін қараңыз).
Балалар
Изоптин®40 мг препаратын балаларға тек жүрек ырғағының бұзылулары кезінде ғана қолдануға болады («Қолдану тәсілі мен дозалары» бөлімін қараңыз)
Жүктілік және лактация кезеңінде қолданылуы
Жүктілік. Изоптин® плацентарлық бөгет арқылы өтуі мүмкін. Кіндік венасының қан плазмасындағы концентрациясы анасының қан плазмасындағы концентрациясының 20 %-дан 92 %-ға дейінгісін құрайды. Препараттың жүктілік кезінде қолданылу тәжірибесі жеткіліксіз. Алайда, препаратты жүктілік кезінде ішке қабылдаған әйелдердің шектеулі санынан алынған деректер, тератогендік әсерін білдірмейді. Жануарларға жүргізілген зерттеулер тұқым өрбітуге уыттылығын көрсетті
Осылайша, Изоптин®препаратын жүктіліктің бірінші және екінші триместрі кезінде қолданбау керек. Препаратты жүктіліктің үшінші триместрінде тек, айрықша көрсетілімдері болған жағдайда ғана, ана мен бала үшін қаупін ескере отырып қолдануға болады.
Лактация кезеңі. Изоптин® мен оның метаболиттері емшек сүтіне өтеді (сүттегі концентрациясы анасының қан плазмасындағыконцентрациясының шамамен 23%-ын құрайды). Адамның қатысумен жүргізілген зерттеулерде ішу арқылы қабылдануы туралы шектеулі мәліметтер, верапамилдің жаңа туған нәрестенің организміне түсетіндозасы төмен болып табылатынын көрсетеді (анасы қабылдаған дозасының 0,1–1 %-ы), сондықтан Изоптин®препаратын қолдану бала емізумен үйлесімді болуы мүмкін, алайда жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қаупі барын жоққа шығаруға болмайды. Емшек еметін жаңа туған нәрестелерде күрделі жағымсыз реакцияларының пайда болу қаупін ескере отырып, Изоптин®препаратын бала емізу кезінде тек анасы үшін аса қажет жағдайда ғана қолдану керек.
Жекелеген жағдайларда верапамилдің гиперпролактинемия мен галакторея тудыруы мүмкін екендігі туралы мәліметтер бар.
Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Изоптин® препаратының гипертензияға қарсы әсеріне байланысты, жекелей реакцияларға байланысты, көлік құралдарын басқару, механизмдермен жұмыс жасау немесе қауіпті жағдайларда жұмыс жасау қабілеті бұзылуы мүмкін. Бұл әсіресе емдеуді бастау, дозасын арттыру, препаратты ауыстыру, сондай-ақ препаратты алкогольмен бір мезгілде қабылдау кезеңдеріне қатысты. Изоптин® препараты қан плазмасындағы алкоголь деңгейін арттыруы және оның шығарылуын баяулатуы мүмкін, сондықтан алкогольдің әсері күшеюі мүмкін.
Артық дозалануы
Симптомдары: Изоптин® препаратымен уланғаннан кейінгі уыттану симптомдары препараттың қабылданған мөлшеріне, уытсыздандыру шаралары қолданылған уақытқа және миокардтың жиырылу функциясына (жас шамасына байланысты) байланысты үдейді.
Ауыр улану жағдайында мынадай симптомдар байқалған:
Артериялық қысымның күрт төмендеуі, жүрек жеткіліксіздігі, жүрек-қантамырлық шокқа және жүректің тоқтап қалуына алып келуі мүмкін бради немесе тахиаритмия (мысалы, атриовентрикулярлық диссоциациямен жүретін түйінді ырғақ және жоғары дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада).
Комаға дейін үдейтін сананың бұзылуы, гипергликемия, гипокалиемия, метаболизмдік ацидоз, гипоксия, өкпенің ісінуімен жүретін кардиогендік шок, бүйрек функциясының бұзылуы және құрысулар. Кейде өлім жағдайлары туралы хабарланған.
Препараттың артық дозалануын емдеу
Шұғыл емдеуге уытсыздандыру және жүрек-қантамыр жүйесінің тұрақты жағдайын қалпына келтіру кіреді.
Емдік шаралар қолдану уақыты мен тәсіліне, сондай-ақ уыттану симптомдарының типі мен ауырлығына байланысты болып келеді.
Ұзақ әсер ететін дәрілік препараттарды көп мөлшерде қолданған кездегі уыттану жағдайында белсенді затының ішекте, қабылдағаннан кейін 48 сағаттан артық бөлініп шығуы және сіңірілуі мүмкін екендігін ескеру қажет.
Ішу арқылы қабылданатын Изоптин® препаратын қолданғандағы уыттану кезінде, егер асқазан-ішек жолы моторикасының белгілері (ішектің шұрқырауы) анықталмаса, асқазанды, тіпті қабылдағаннан кейін 12 сағаттан кейін де шаю ұсынылады. Егер ұзақ әсер ететін препараттың қолданылуы себепті уыттану бар деп болжанса, құстыру, асқазан мен жіңішке ішектің ішіндегісін эндоскопиялық бақылау арқылы аспирациялау, асқазанды шаю, босату, толыққанды клизма сияқты элиминациялаудың кешенді шараларын жүргізу көрсетіледі.
Изоптин® препаратыдиализдің көмегімен шығарылмайтындықтан, гемодиализ жүргізу ұсынылмайды, бірақ гемофильтрация, мүмкіндігінше, плазмоферез (плазма ақуыздарымен байланысуы жоғары) ұсынылады.
Қарқынды емдеу мен жүрекке тікелей емес массаж жасау, вентиляция, дефибрилляция және жүрек стимуляциясы сияқты реанимациялаудың әдеттегі шаралары.
Арнайы шаралар
Кардиодепрессивтік әсерлерін, гипотония мен брадикардияны басу.
Брадиаритмия атропинді және/немесе бета-симпатомиметиктерді (изопреналин, орципреналин) симптоматикалық қолданумен емделеді; өмірге қауіп төндіретін бради- аритмия жағдайында уақытша кардиостимуляция қажет болады. Асистолияны бета-адренергиялық стимуляцияны (изопреналин) қоса, жалпыға ортақ әдістермен емдеу қажет.
Кальцийді арнайы антидот ретінде қолдануға болады, мысалы, 10-нан 20 мл дейінгі кальций глюконатының 10% ерітіндісін вена ішіне (2,25-тен 4,5 ммольге дейін), егер қажет болса, қайталау, немесе ұзаққа созылатын тамшылатып инфузиялау түрінде (мысалы, 5 ммоль/сағ).
Кардиогендік шок пен артериялық вазодилатация нәтижесіндегі артериялық гипотензия допаминнің (кг дене салмағына минутына 25 мкг дейін), добутаминнің (кг дене салмағына минутына 15 мкг дейін), эпинефриннің немесе норэпинефриннің көмегімен емделеді. Бұл дәрілік препараттардың дозалары тек қол жеткен әсері бойынша ғана анықталады. Сарысудағы кальций деңгейі қалыптың жоғарғы шегінің мәндерінен бастап аздап жоғарылаған деңгейлерге дейінгі шекте ұстап тұрылуы тиіс. Бастапқы сатыда, артериялық вазодилатацияның себебінен, қосымша сұйықтықтың орнын алмастыру (Рингер ерітіндісімен немесе натрий хлориді ерітіндісімен) жүргізіледі.
Шығарылу түрі және қаптамасы
Үлбірлі қабықпен қапталған 40 мг таблеткалар № 100.
25 таблеткадан поливинилхлоридті үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.
4 пішінді қаптамадан мемлекеттік және орыс тілдеріндегі қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынады.
Сақтау шарттары
25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
3 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы