Флуконазол, 50 мг, капсулы №7, пачка картонная, БЗМП

Торговое название

Флуконазол

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг и 150 мг

Состав

Одна капсула содержит:

активное вещество: флуконазол – 50 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, повидон, крахмал картофельный;

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), метилпарагидроксибен-   зоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216).

Описание

Капсулы твердые желатиновые № 1 цилиндрической формы с полусферическими концами, белого цвета.

Содержимое капсул – смесь порошка и гранул белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные препараты для системного использования.

Противогрибковые препараты для системного использования.

Производные триазола. Флуконазол.

Код АТХ J02АС01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь хорошо всасывается. Прием пищи на всасывание флуконазола не влияет. Биодоступность препарата превышает 90 %. Связь с белками плазмы крови – 11-12 %. Концентрация в плазме крови находится в прямой зависимости от дозы. Равновесная концентрация достигается на 4-5 сутки приема (при приеме препарата 1 раз в сутки). В случае приема препарата 2 раза в сутки концентрация в крови достигает состояния 90 % равновесного насыщения уже на второй день.

Распределение

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрацией в плазме крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев одинакова. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет примерно 80 % от концентрации в крови. В роговом слое кожи, эпидермисе и потовой жидкости достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. В ходе ежедневного приёма в дозировке 50 мг уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма в дозировке 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней - 7,1 мкг/г.

При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами в дозировке 150 мг концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4,05 мкг/г, в то время как в поражённых - 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии.

Метаболизм

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При исследовании с использованием радиоактивных меток, только 11 % препарата выделялось с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Кроме того, флуконазол ингибирует изофермент CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет примерно     30 часов. Флуконазол выводится из организма главным образом через почки, при этом в моче обнаруживается 80 % препарата в неизменном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Благодаря продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает лечение вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола один раз в неделю.

Фармакокинетика препарата у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивается с 30 до 98 часов. Как следствие, требуется коррекция дозы препарата. Флуконазол удаляется при гемодиализе и, в меньшей степени, при перитонеальном диализе. После трех часов гемодиализа из крови выводится около 50 % флуконазола.

Фармакокинетические параметры препарата при применении у детей

После введения флуконазола в дозе 2 - 8 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, значение AUC около 38 мкг∙час/мл было зарегистрировано при дозе 1 мг/кг. Среднее значение периода полувыведения флуконазола из плазмы крови находилось в интервале от 15 часов до 18 часов, а объем распределения после многократного приема составлял около 880 мл/кг. При однократном приеме флуконазола был зарегистрирован более длительный период полувыведения, который составлял 24 часа.

Средний период полувыведения в первый день составил 72 часа (интервал 44 - 185), со временем (на 7 день) он снизился до среднего значения 53 часа (интервал 30 - 131), а на 13 день до 47 часов (интервал 27 - 68). Среднее значение площади под кривой (мкг∙час/мл) в первый день составляло 271 (интервал 173 - 385), со временем (на 7 день) оно увеличилось до среднего значения 490 (интервал 292 - 734), а на 13 день снизилось до среднего значения 360 (интервал 167 - 566). Средний объем распределения (мл/кг) в первый день составил 1183 (интервал 1070 - 1470), который со временем (на 7 день) увеличился до среднего значения 1184 (интервал 510 - 2130), а на 13 день до 1328 (интервал 1040 - 1680).

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов фармакокинетические параметры были выше по сравнению с аналогичными значениями, зарегистрированными при приеме препарата взрослыми. Совместный прием диуретиков и флуконазола значимо не изменял показатели AUC или Сmах. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент лекарственного препарата, выводимого в неизменном виде с мочой (0 - 24 часа, 22 %), а также оцениваемый уровень выведения флуконазола почками (0,124 мл/мин/кг) у более пожилых пациентов в целом был ниже по сравнению с указанными показателями более молодых добровольцев. Таким образом, изменение распределения флуконазола у пожилых пациентов, вероятно, связано со снижением функции почек, у данной группы пациентов.

Фармакодинамика

Флуконазол – противогрибковое средство класса триазольных соединений, селективный ингибитор синтеза стеролов в клетках грибов. Препарат оказывает специфическое действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека).

Было показано, что прием 50 мг флуконазола в течение 28 дней не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200 мг и 400 мг в сутки не оказывает клинически значимого эффекта на эндогенные уровни стероидов или на отклик, стимулированный адренокортикотропными гормонами надпочечников. В ходе исследования по изучению взаимодействия было показано, что однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина.

Активность в исследованиях in vitro:

В ходе исследований in vitro флуконазол проявлял активность в отношении большинства наиболее часто встречаемых клинических штаммов грибов рода Candida (в том числе С.albicans, С.parapsilosis, С.tropicalis). Степень чувствительности С.glabrata изменяется в широком диапазоне, а С.krusei устойчив к действию флуконазола.

Кроме того, в исследованиях in vitro флуконазол был активен в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также в отношении эндемичных грибов видов Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Механизмы устойчивости

Грибы рода Candida spp выработали большое количество механизмов устойчивости к противогрибковым препаратам из группы азолов. Известно, что штаммы грибов, которые имеют один или более из указанных механизмов, обладают высокой минимальной подавляющей концентрации в отношении флуконазола, что отрицательно сказывается на эффективности препарата in vivo и при клиническом применении.

Сообщалось о случаях суперинфекций, вызванных видами грибов Candida, не относящимися к С.albicans, которые часто по своей природе не чувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Пограничные значения (в соответствии с руководством EUCAST-AFST)

Они были разделены на невидоспецифичные пограничные значения, которые, как правило, определены на основании соотношения ФК/ФД и являются независимыми распределениями МПК конкретных штаммов, а также видоспецифичные пограничные значения у данных видов, наиболее часто связанные с инфекционными заболеваниями человека. Эти пограничные значения приведены в таблице ниже:

S – чувствительны, R - устойчивы

* = невидоспецифичные пограничные значения были определены в основном на основании соотношения ФК/ФД и не зависят от распределений МПК конкретных видов микроорганизмов. Они используются только в отношении организмов, которые не имеют специфических пограничных значений.

-  = анализ чувствительности не рекомендован, поскольку данные виды не являются целевыми для данного лекарственного препарата.

IE = отсутствует достаточное количество доказательств того, что данные виды являются мишенью для лечения этим лекарственным препаратом.

Распространенность приобретенной устойчивости может изменяться географически и со временем для отдельных видов возбудителей, поэтому необходимо учитывать местную информацию об устойчивости возбудителей.

Показания к применению

Взрослым:

– криптококковый менингит

– кокцидиоидомикоз

– инвазивный кандидоз

– кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек

– хронический атрофический кандидоз полости рта (стоматит зубных протезов), в случае, если средства гигиены полости рта или средства для местного лечения являются недостаточными

– вагинальный кандидоз в острой или рецидивирующей форме, в случае, если местное лечение не применимо

– кандидозный баланит, в случае, если местное лечение не применимо

– дерматомикозы, в том числе, дерматомикоз стоп, дерматомикоз туловища, паховый дерматомикоз, отрубевидный лишай и другие кожные инфекции, когда показано системное лечение

– дерматофитный онихомикоз (онихомикоз), в случае, если другие варианты лечения признаны неподходящими

– рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива

– рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, входящих в группу высокого риска возникновения рецидива

– для уменьшения частоты обострений у пациентов с рецидивирующим вагинальным кандидозом (4 или более обострений в год)

– профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, пациенты с злокачественными гематологическими заболеваниями, получающие химиотерапию, или пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга)

Детям в возрасте от 6 лет и подросткам в возрасте до 18 лет:

– лечение кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом

– применение в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Лечение может начинаться еще до тех пор, пока станут известны культуры возбудителей или результаты других лабораторных исследований; однако, тогда, когда данные результаты станут известны, антибактериальная терапия должна быть скорректирована соответствующим образом.

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию противогрибковых средств.

Способ применения и дозы

Капсулы принимают внутрь целиком, вне зависимости от приема пищи. Суточная доза зависит от природы и тяжести грибковой инфекции и определяется индивидуально. Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

Неверно подобранная длительность лечения может привести к развитию рецидива инфекции.

Взрослые

Пациенты пожилого возраста

Доза препарата должна быть скорректирована с учетом почечной функции пациента.

Почечная недостаточность

В случае однократного приема коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью (в том числе у пациентов детского возраста), у которых планируется терапия с многократным приемом флуконазола, начальная доза препарата, основанная на рекомендованной суточной дозе для конкретного показания, должна составлять от 50 мг до 400 мг. После начальной нагрузочной дозы, дневная доза (в соответствии с показаниями) должна быть рассчитана на основании информации в приведенной ниже таблице:

Пациенты, находящиеся на постоянном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого диализа. В те дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать сниженную в соответствии с их уровнем клиренса креатинина дозу препарата.

Печеночная недостаточность

Недостаточно информации о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении флуконазола пациентам с печеночной недостаточностью.

Дети младшего и старшего возраста (от 6 до 12 лет)

Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 400 мг.

Аналогично инфекциям у взрослых, длительность терапии должна основываться на клиническом ответе и чувствительности грибковой инфекции к препарату. Препарат следует принимать один раз в сутки.

Фармакокинетика флуконазола у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью не изучалась.

Подростки (от 12 до 18 лет)

В зависимости от массы и пубертатного развития, необходимо определить, какой режим дозирования (взрослым или детям) наиболее подходит для конкретного пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей флуконазол выводится быстрее, чем у взрослых. Для получения сопоставимого системного воздействия доза 100 мг, 200 мг и 400 мг у взрослых должна соответствовать дозе 3 мг/кг, 6 мг/кг и 12 мг/кг у детей.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей для лечения генитального кандидоза не установлена. В случае, если требуется лечение генитального кандидоза у подростков (от 12 до 18 лет), препарат следует назначать согласно режиму дозирования, который используется для взрослых пациентов.

Побочные действия

Используется следующая классификация частоты развития побочных реакций при приеме лекарственного препарата Флуконазол:

- очень часто (≥1/10)

- часто (от ≥1/100 до <1/10)

- нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

- редко (≥1/10000 до <1/1000)

- очень редко (<1/10000)

- не известно (не может быть оценено по имеющимся данным)

*включая стойкую медикаментозную сыпь

**в связи с наличием в препарате метилпарагидроксибензоата (Е 218) и пропилпарагидроксибензоата (Е 216).

Дети

Профиль и частота развития нежелательных явлений и лабораторных отклонений, зафиксированных в ходе клинических исследований у детей, за исключением случаев применения препарата для лечения генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к лекарственному средству или близким по структуре азольным соединениям, а также вспомогательным веществам лекарственного средства

– совместное применение с терфенадином, в случае если доза флуконазола превышает 400 мг/сут

– совместный прием флуконазола и цизаприда, астемизола, эритромицина, пимозида, хинидина, галофантрина, а также других средств, удлиняющих интервал QT на ЭКГ и метаболизирующихся через систему цитохрома CYP3A4 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»)

- противопоказано лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

- детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Противопоказано совместно применять со следующими препаратами:

– цизаприд: у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд, наблюдалось развитие нежелательных реакций со стороны сердца, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). В ходе контролируемого исследования одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводило к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

– терфенадин: в связи с развитием тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применявших противогрибковые лекарственные средства из группы азолов одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействияэтих препаратов в одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут удлинения интервала QTc выявлено не было. В другом исследовании с применением флуконазола в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут было продемонстрировано, что флуконазол в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозе менее 400  мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

– астемизол:совместное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может, в свою очередь, привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

– пимозид: несмотря на то, что соответствующие исследования in vitroили in vivo не проводились, считается, что совместное применение флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTи, в редких случаях, к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.

– эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes)) и, вследствие этого, внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется совместно применять со следующими препаратами:

– галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови за счет угнетающего действия на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes)) и, вследствие этого, внезапной коронарной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение со следующими лекарственными препаратами требует соблюдения мер предосторожности и коррекции дозы:

Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол

– рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к 25 % уменьшению AUC и 20 % сокращению периода полувыведения флуконазола. У пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы флуконазола.

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола во время приема пищи, совместно с циметидином, антацидами или после проведения тотального облучения всего тела (при подготовке к пересадке костного мозга) не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором CYP3A4. Кроме того, флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо выявленных/установленных взаимодействий (приведенных далее), существует риск повышения концентрации в плазме крови других препаратов, которые метаболизируются посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при их одновременном применении с флуконазолом. Следовательно, применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. В связи с длительным периодом полувыведения флуконазола его ингибирующее действие на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после окончания лечения.

– алфентанил: у здоровых добровольцев одновременное применение флуконазола (в дозе 400 мг) и алфентанила (в дозе 20 мкг/кг внутривенно) приводило к двукратному увеличению AUC10 алфентанила (вероятно за счет ингибирования изофермента CYP3A4). Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

– амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина рекомендуется определять в начале комбинированной терапии и по прошествии первой недели лечения. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

– амфотерицин В: при одновременном применении флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом были получены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans; отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans; и антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в данных исследованиях, неизвестна.

– антикоагулянты: в период пострегистрационного наблюдения поступали сообщения о развитии кровотечений (образовании гематом, носовом кровотечении, желудочно-кишечном кровотечении, гематурии и мелене), обусловленных удлинением протромбинового времени при одновременном применении варфарина и флуконазола. Подобные явления наблюдались и при применении других противогрибковых средств из группы азолов. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечалось двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2C9. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда совместно с флуконазолом, рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время. При необходимости следует откорректировать дозу варфарина.

– бензодиазепины (короткого действия), например мидазолам, триазолам: после перорального применения мидазолама и флуконазола наблюдалось существенное повышение концентрации мидазолама в сыворотке крови и усиление психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг внутрь приводило к повышению AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и триазолама в дозе 0,25 мг внутрь приводило к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама. Если пациентам, получающим флуконазол, необходимо одновременно провести терапию бензодиазепинами, следует рассмотреть вопрос о снижении дозировки последних и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.

– карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и способствует повышению концентрации карбамазепина в плазме крови на 30 %, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием токсических эффектов карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации в крови и степени выраженности терапевтического эффекта.

– блокаторы кальциевых каналов: некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются с помощью изофермента CYP3A4. Флуконазол способен повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления нежелательных реакций.

– целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг/сут) и целекоксиба (в дозе 200 мг) отмечалось повышение максимальной концентрации и AUC целекоксиба на 68 % и 134 %, соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба в два раза.

– циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

– фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Кроме того, в исследовании на здоровых добровольцах было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления потенциального риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

– ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых CYP3A4 (таких как аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых CYP2C9 (таких как флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При выраженном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/ рабдомиолиза следует прекратить приём ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

– циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сут) отмечалось повышение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

– эверолимус: несмотря на то, что соответствующие исследования in vivo и in vitro не проводились, считается, что флуконазол способен повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови за счет угнетения CYP3A4.

– сиролимус: флуконазол повышает концентрации сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса CYP3A4 и                          Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и выраженности терапевтического эффекта.

– такролимус: флуконазол способен повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении путем ингибирования метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики отмечено не было. Повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови ассоциировалось с развитием нефротоксичности. Дозу такролимуса для приема внутрь необходимо снижать в зависимости от его концентрации в крови.

– лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II при приеме лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов в течение всего периода лечения.

– метадон: флуконазол способен повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

– нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): при одновременном применении с флуконазолом Сmax и AUCфлурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Аналогичным образом, при одновременном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (в дозе 400 мг) Сmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 %, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, известно, что флуконазол способен увеличивать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). В случае совместного применения данных препаратов рекомендуется проводить частый мониторинг на предмет выявления нежелательных реакций и токсических проявлений, связанных с приемом НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

– фенитоин: флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к увеличению AUC и Cmin фенитоина на 75 % и 128 %, соответственно. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.

– преднизолон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после 3-месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона. Пациенты, длительно получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников.

– рифабутин: флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств необходимо принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.

– саквинавир: флуконазол повышает AUCи Сmaxсаквинавира приблизительно на 50 % и 55 %, соответственно, за счет ингибирования метаболизма саквинавира в печени изоферментом CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Исследования взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не проводились, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

– сульфонилмочевина: исследования с участием здоровых добровольцев показали, что одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (например, хлорпропамидом, глибенкламидом, глипизидом, толбутамидом) приводило к удлинению их периода полувыведения. При одновременном применении с флуконазолом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.

– теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании лекарственного взаимодействия при приеме флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижалась на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, применяющим теофиллин в высоких дозах или имеющим повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина, необходимо наблюдать за появлением симптомов токсического действия теофиллина. При появлении признаков токсичности следует провести соответствующую коррекцию терапии.

– алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, считается, что флуконазол способен повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и, таким образом, приводить к развитию нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с ингибированием изофермента CYP3А4.

– витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты (кислотной формы витамина А) и флуконазола, которые разрешились после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности развития нежелательных реакций со стороны ЦНС.

– вориконазол: (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 иCYP3A4): одновременное пероральное применение вориконазола (по 400 мг каждые 12 ч в первый день, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %), соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению данного эффекта. При применении вориконазола совместно с флуконазолом рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет развития нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.

– зидовудин: при пероральном применении флуконазол снижает клиренс зидовудина примерно на 45 % и повышает Сmахи AUCзидовудина на 84 % и  74 %, соответственно. Кроме того, при одновременном применении с флуконазолом отмечалось удлинение периода полувыведения зидовудина примерно на 128 %. Пациенты, получающие такую комбинацию лекарственных средств, должны находиться под наблюдением с целью выявления нежелательных реакций, связанных с применением зидовудина. При необходимости возможно снижение дозы зидовудина.

– азитромицин: при одновременном приеме азитромицина в дозе 1200 мг совместно с флуконазолом в дозе 800 мг значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином выявлено не было.

– пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов установлено не было, тогда как при ежедневном приеме флуконазола в дозе 200 мг AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40 % и 24 %, соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивных средств.

– ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором - потенциатором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (Ml) – в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижать дозу ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Особые указания

Почки

У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью.

Сахарный диабет

Пациентам с сахарным диабетом препарат следует применять с осторожностью.

Гепатобилиарная система

В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием серьезных токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом. Риск развития подобных реакций увеличивается при наличии у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний. В случаях, когда развитие гепатотоксичности было связано с применением флуконазола, корреляции между состоянием пациента и суточной дозой препарата, длительностью лечения, возрастом и полом пациента выявлено не было. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно носило обратимый характер.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном поражении печени (выраженная слабость, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). При возникновении указанных выше симптомов следует немедленно прекратить применение флуконазола и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система

Прием некоторых азолов, в том числе и флуконазола, ассоциировался с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, применявших флуконазол, отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и развития пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Данные случаи регистрировались у пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могли вызвать развитие данных осложнений.

Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями. Одновременное применение с флуконазолом других лекарственных средств, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются при помощи изоферментаCYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин

Установлено, что галофантрин является субстратом изофермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. В связи с чем, одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологмческие реакции

В редких случаях при применении флуконазола у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции по типу синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией при приеме флуконазола появляется кожная сыпь, следует прекратить дальнейшее применение препарата. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, следует тщательно наблюдать за его состоянием, а в случае развития буллезных высыпаний или многоформной эритемы необходимо прекратить применение флуконазола.

Повышенная чувствительность

В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Помимо этого, флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих Флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозах <400 мг в сутки.

Беременность

Результаты обсервационного исследования показали повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол во время первого триместра беременности.

Описаны случаи множественных врожденных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг/сут) для лечения кокцидиоидомикоза, хотя причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна.

Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск.

Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения не следует использовать во время беременности, за исключением случаев потенциально жизнеугрожающих инфекций.

Лактация

Флуконазол проникает в грудное молоко, при этом его концентрация в грудном молоке ниже, чем в плазме крови. Можно продолжать грудное вскармливание после разового применения флуконазола в стандартной дозе 200 мг или меньше. Не рекомендуется кормить грудью при многократном применении флуконазола или при его применении в высоких дозах.

Фертильность

Флуконазол не оказывал влияние на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования не проводились.

Однако пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении препарата и рекомендовать при развитии любого из этих симптомов не садиться за руль автомобиля и не приступать к работе с механическим оборудованием.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке, сопровождавшейся галлюцинациями и параноидальным поведением.

В случае передозировки может быть достаточно проведения симптоматической терапии (в том числе поддерживающих мер и промывания желудка).

Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью     3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Форма выпуска и упаковка

1 капсула (для дозировки 150 мг) или 7 капсул (для дозировки 50 мг) в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или пленки из непластифицированного ПВХ и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги, или фольги алюминиевой печатной лакированной, или материала комбинированного.

1 контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту