г. AptekaOnline
Каталог

Фангифлю, 150 мг, капсулы №1, пачка картонная

Действующее вещество :
Флуконазол
Дозировка:
150 мг
Рецептурный отпуск:
По рецепту
Срок хранения:
3 года
Цена от 1 830
Добавлено в корзину:
Наличие в аптеках
Характеристика
Описание
Генерик
Да
Дата регистрации
2018-02-06
Действующее вещество
Флуконазол
Дозировка
150 мг
Единица упаковки
шт.
Код товара
00-00018427
Лекарственная форма
Капсулы кишечнорастворимые
Описание упаковки
№1
Регистрационный номер
РК-ЛС-5№019166
Рецептурный отпуск
По рецепту
Срок хранения
3 года
Торговое название
Фангифлю
Упаковка
Пачка картонная
Форма выпуска
По 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке. По 1 контурной ячейковой упаковке в пачке из картона.
Инструкция
Выбор языка RU KZ

Торговое название

Фангифлю

 

Международное непатентованное название

Флуконазол

 

Лекарственная форма

Капсулы 150 мг

 

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 150 мг

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат

состав оболочки капсулы: флоксин В, солнечный закат желтый (Е110), титана диоксид (Е 171), желатин.

 

Описание

Твердая желатиновая капсула № 2, состоящая из корпуса белого цвета и крышечки розового цвета.

Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны после введения внутривенно или перорально (внутрь).

Всасывание

После перорального приёма флуконазол хорошо абсорбируется, а уровни в плазме (и системная биодоступность) составляют более 90% уровней, достигнутых после внутривенного введения. Введение внутрь не зависит от сопутствующего приёма пищи. Пиковые концентрации плазмы в состоянии голодания наступают между 0,5 и 1,5 часами после введения дозы. Концентрации плазмы пропорциональны дозе. Девяносто процентов уровней устойчивого состояния достигаются к 4-5 суткам с множественной однократной дозой. Введение дозы насыщения (в день 1), в два раза превышающей обычную суточную дозу, повышает уровни устойчивого состояния до 90% приблизительно ко 2-му дню.

Распределение

Очевидный объём распределения приближается к общему количеству воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые биологические жидкости. Уровни флуконазола в слюне и мокроте аналогичны уровням в плазме. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют приблизительно 80% соответствующих уровней в плазме.

Высокая концентрация флуконазола в коже, выше концентрации сыворотки, достигается в роговом слое, эпидермисе-дерме и экзокринном поту. Флуконазол накапливается в роговом слое. При дозе 50 мг один раз в день концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения концентрация - 5,8 мкг/г. При дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в поражённых ногтях; флуконазол всё ещё можно было обнаружить в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. Из радиоактивной дозы только 11% выделяется в изменённом виде в моче. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения плазмы для флуконазола составляет около 30 часов. Основной путь экскреции - почечная, причём приблизительно 80% вводимой дозы выводится в моче как неизмённый лекарственный препарат. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Нет доказательств циркулирующих метаболитов.

Длительный период полувыведения плазмы обеспечивает длительную терапию для вагинального кандидоза, один раз в день и один раз в неделю для других показаний.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (GFR <20 мл/мин) период полувыведения увеличился с 30 до 98 часов. Следовательно, необходимо уменьшить дозу. Флуконазол удаляется гемодиализом и в меньшей степени перитонеальным диализом. После трёх часов сеанса гемодиализа из крови удаляется около 50% флуконазола.

Изменение распределения флуконазола у пожилых людей, по-видимому, связано с понижением функциональных характеристик почек.

Фармакодинамика

Механизм действия

Флуконазол является триазольным противогрибковым средством. Его основным способом действия является ингибирование грибкового цитохрома Р-450-опосредованного 14-альфа-ланостерол-деметилирования, что является важной стадией биосинтеза грибкового эргостерина. Накопление 14 альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерина в мембране грибковых клеток и может быть причиной противогрибковой активности флуконазола. Было показано, что флуконазол является более селективным для ферментов цитохрома Р-450, чем для ферментных систем цитохрома Р-450 млекопитающих.

Флуконазол в дозе 50 мг в день в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или на содержание стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол от 200 мг до 400 мг в день не оказывает клинически значимого влияния на эндогенные уровни стероидов или на АКТГ-стимулированный ответ у здоровых добровольцев-мужчин. Исследования взаимодействия с антипирином показывают, что одна или несколько доз флуконазола 50 мг не влияют на его метаболизм.

Восприимчивостьin vitro:

In vitro флуконазол проявляет противогрибковую активность против большинства клинически распространённых видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон восприимчивости, в то время как C. krusei устойчив к флуконазолу.

Флуконазол также проявляет активность in vitroпротив Cryptococcus neoformans и Cryptococcus. gattii, а также эндемичных форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

 

Показания к применению

Фангифлю назначают взрослым для лечения следующих грибковых инфекций:

-        криптококковый менингит

-        кокцидиоидомикоз

-        инвазивный кандидоз

- кандидоз слизистой оболочки, включая орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурию и хронический мукокутальный кандидоз

- хронический оральный атрофический кандидоз (стоматит при зубных протезах), когда гигиена полости рта или местное лечение неэффективны

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий; когда местная терапия неэффективна

- кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна

- дерматомикоз, включая tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и дермальные кандидозные инфекции, когда показана системная терапия

- tinea unguinium (онихомикоз), когда другие агенты н неэффективны.

Фангифлю показан взрослым для профилактики:

- рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива

- рецидива орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, которые подвергаются высокому риску рецидива

- рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)

- кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, или у пациентов, получающих трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток).

 

Способ применения и дозы

Дозы

Доза должна основываться на характере и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих множественного дозирования, следует продолжать до тех пор, пока клинические параметры или лабораторные анализы не покажут, что активная грибковая инфекция уменьшилась. Неподходящий период лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Взрослые

Показания

Дозы

Продолжительность лечения

Криптококкоз

- лечение криптококкового менингита

Доза насыщения: 400 мг в первый день

Последующая доза: от 200 мг до 400 мг ежедневно

Обычно не менее 6-8 недель.

При угрожающих жизни инфекциях суточная доза может быть увеличена до 800 мг

- поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива

200 мг ежедневно

Не определена при суточной дозе 200 мг

Кокцидиоидомикоз

от 200 мг до 400 мг ежедневно

От 11 до 24 месяцев или дольше в зависимости от пациента. Доза 800 мг ежедневно может быть рассмотрена для некоторых инфекций, особенно для менингиальных заболеваний

Инвазивный кандидоз

Доза насыщения: 800 мг в первый день

Последующая доза: 400 мг ежедневно

В целом рекомендуемая продолжительность терапии кандидемии составляет 2 недели после первого отрицательного результата в культуре крови и прекращения признаков и симптомов, связанных с кандидемией.

Лечение кандидоза слизистой оболочки

- орофарингеальный кандидоз

Доза насыщения: от 200 мг до 400 мг ежедневно

Последующая доза: от 100 мг до 200 мг ежедневно

От 7 до 21 дня (пока орофарингеальный кандидоз не перейдёт в состояние ремиссии). Более длительные периоды могут использоваться для пациентов с сильно ослабленной иммунной функцией

- кандидоз пищевода

Доза насыщения: от 200 мг до 400 мг ежедневно

Последующая доза: от 100 мг до 200 мг ежедневно

От 14 до 30 дней (пока кандидоз пищевода не перейдёт в состояние ремиссии).

Более длительные периоды могут использоваться для пациентов с сильно ослабленной иммунной функцией

- кандидурия

от 200 мг до 400 мг ежедневно

От 7 до 21 дня. Более длительные периоды могут использоваться для пациентов с сильно ослабленной иммунной функцией

- хронический атрофический кандидоз

50 мг ежедневно

14 дней

- хронический слизисто-кожный кандидоз

От 50 мг до 100 мг ежедневно

До 28 дней. Более длительные периоды - в зависимости от степени тяжести инфекции или лежащего в ее основе ослабления иммунитета и инфекции
Предотвращение рецидива кандидоза слизистой оболочки у пациентов, инфицированных ВИЧ, которые подвергаются высокому риску возникновения рецидива

- орофарингеальный кандидоз

от 100 мг до 200 мг ежедневно или 200 мг 3 раза в неделю

Неопределённый период для пациентов с хронической иммунодепрессией
- кандидоз пищевода

от 100 мг до 200 мг ежедневно или 200 мг 3 раза в неделю

Неопределённый период для пациентов с хронической иммунодепрессией

Генитальный кандидоз

- острый вагинальный кандидоз

- кандидозный баланит

150 мг

Разовая доза

- лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)

150 мг каждый третий день в общей сложности 3 доз (день 1, 4 и 7), а затем 150 мг один раз в неделю поддерживающей дозы

Поддерживающая доза: 6 месяцев.

Дерматомикоз

- tinea pedis

- tinea corporis

- tinea cruris

- candida infections

150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз  в день

От 2 до 4 недель, лечение tinea pedis может подолжаться в течение 6 недель

- tinea versicolor

От 300 мг до 400 мг один раз в неделю

От 1 до 3 недель

50 мг один раз в день

От 2 до 4 недель

- tinea unguium (онихомикоз)

150 мг один раз в неделю

Лечение следует продолжать до замены инфицированного ногтя (рост незараженного ногтя). Восстановление ногтей на руках и ногах обычно занимает от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев, соответственно. Тем не менее, скорость роста может сильно различаться, а также зависит от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций ногти иногда остаются деформированными.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией

от 200 мг до 400 мг

Лечение следует начать за несколько дней до предполагаемого приступа нейтропении и продолжаться в течение 7 дней после нейтропении после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм3.

Особые популяции

Пожилые люди

Дозировка должна быть скорректирована на основе функции почек.

Почечная недостаточность

Корректировка при однократном применении не требуется. У пациентов (включая педиатрическую популяцию) с нарушенной функцией почек, получающих многократные дозы флуконазола, следует назначать начальную дозу от 50 до 400 мг на основе рекомендуемой суточной дозы для показаний. После этой начальной дозы насыщения суточная доза (согласно показаниям) должна основываться на следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)

Процент рекомендуемой дозы

>50

100%

≤50 (без диализа)

50%

Регулярный диализ

100% после каждого диализа

Пациенты на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни без диализа пациенты должны получать сниженную дозу в соответствии с клиренсом креатинина.

Печёночная недостаточность

Данные о пациентах с печёночной недостаточностью ограниченны, поэтому пациентам с нарушенной функцией печени флуконазол следует применять с осторожностью.

 

 

Побочные действия

Чаще всего (>1/10) сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение аланинаминотрансферазы, увеличение аспартат-аминотрансферазы, увеличение щелочной фосфатазы в крови и сыпь.

Следующие побочные реакции наблюдались и сообщались во время лечения Фангифлю со следующими частотами: очень часто (≥1/10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных).

Системно-органный класс

Часто

Нечасто

Редко

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Анемия

Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Ухудшение аппетита

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

Нарушения психики

Сонливость, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Судорожные припадки, парестезия, головокружение, извращение вкуса

Тремор

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Головокружение

Нарушения со стороны сердца

Двунаправленная тахикардия,, удлинение QT

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе, рвота, диарея, тошнота

Запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение аланинаминотрансферазы, увеличение аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы крови

Холестаз, желтуха, увеличение билирубина

Печёночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь

Сыпь от ЛС*, крапивница, зуд, повышенное потоотделение

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, эксфолиативный дерматит, ангиодистрофия, отёк лица, облысение

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Усталость, недомогание, астения, лихорадка

* включая фиксированную лекарственную эритему

Педиатрическая популяция

Характер и частота побочных реакций и лабораторных аномалий, зарегистрированных во время педиатрических клинических испытаний, исключая показатель генитального кандидоза, сопоставимы с показателями у взрослых.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

 

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному веществу, связанным азольным веществам или к любому из вспомогательных веществ

- совместное введение терфенадина с препаратом Фангифлю

 - совместное введение других лекарственных препаратов, продлевающих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром P450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин, противопоказаны пациентам, получающим флуконазол

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- период беременности и лактации

 

 

Лекарственное взаимодействие

Противопоказано сочетанное применение следующих лекарственных средств:

Цисаприд: поступали сообщения о сердечных побочных реакциях, включая двунаправленную тахикардию у пациентов, которым были назначены флуконазол и цисаприд. В контролируемом исследовании было установлено, что сочетанное применение флуконазола 200 мг один раз в день и цисаприда 20 мг четыре раза в день дают значительное повышение уровней плазмы цисаприда и продление интервала QTc. Сопутствующая терапия флуконазолом и цисапридом противопоказана.

Терфенадин: ввиду возникновения серьёзных сердечных аритмий, вторичных удлинению интервала QTc у пациентов, получавших азол-противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия. В одном исследовании с флуконазолом в дозе 200 мг не удалось продемонстрировать удлинение интервала QTc. Другое исследование флуконазола в дозе 400 мг и 800 мг показало, что флуконазол, принимаемый в дозах 400 мг в день или более, значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме при одновременном приёме. Совместное использование флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано. Следует тщательно контролировать совместное введение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день с терфенадином.

Астемизол: сопутствующее введение флуконазола с астемизолом может уменьшить клиренс астемизола. Результатом увеличения концентрации астемизола в плазме может стать удлинение QT и редкие проявления двунаправленной тахикардии. Coadministration флуконазол и астемизол противопоказан.

Пимозид: хотя исследования in vitro или in vivo отсутствуют, сопутствующее введение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Увеличение концентрации пимозида в плазме может привести к удлинению QT и редким проявлениям двунаправленной тахикардии. Совместное введение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин: хотя исследования in vitro или in vivo отсутствуют, сопутствующее введение флуконазола с хинидином может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Использование хинидина связано с удлинением QT и редким проявлениям двунаправленной тахикардии. Совместное введение флуконазол и хинидин противопоказано.

Эритромицин: сочетанное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервал QT, двунаправленная тахикардия) и, следовательно, внезапную остановку сердца. Совместное введение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется сочетанное применение следующих лекарственных средств:

Галофантрин: флуконазол может увеличить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Сочетанное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервал QT, двунаправленная тахикардия) и, следовательно, внезапную остановку сердца.. Этой комбинации следует избегать.

Сочетанное применение, которое следует использовать с осторожностью:

Амиодарон: сопутствующее введение флуконазола с амиодароном может увеличить удлинение QT. Следует проявлять осторожность, если необходимо использовать флуконазол и амиодарон, особенно при высокой дозе флуконазола (800 мг).

Сочетанное применение лекарственных средств, требующее мер предосторожности и корректировки дозы:

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: совместное назначение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и снижению периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, получающих сопутствующий рифампицин, следует учитывать увеличение дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что при пероральном приёме флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после тотального облучения всего организма при трансплантации костного мозга не происходит клинически значимого ухудшения абсорбции флуконазола.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия совместное введение нескольких доз гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получающим флуконазол, увеличивало концентрацию флуконазола в плазме на 40%. Такой эффект не должен приводить к изменению режима приёма флуконазола у субъектов, получающих сопутствующие диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/документированным взаимодействиям, упомянутым ниже, существует риск увеличения концентрации в плазме других соединений, метаболизируемых CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, координированных с флуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании этих комбинаций, и пациентов следует тщательно наблюдать. Ингибирующий эффект флуконазола на фермент сохраняется через 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за длительного периода полувыведения флуконазола.

Альфентанил: при одновременном лечении флуконазолом (400 мг) и внутривенным альфентанилом (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев AUC 10 альфентанила увеличивался в 2 раза, возможно, путём ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает эффект амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены при начале комбинированной терапии и через одну неделю. Доза амитриптилина/нортриптилина должна быть при необходимости скорректирована.

Амфотерицин B: одновременное введение флуконазола и амфотерицина B инфицированным нормальным и иммуносупрессированным мышам показало следующие результаты: небольшой противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции с Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в этих исследованиях, неизвестна.

Антикоагулянты: в постмаркетинговом исследовании, как и в случае с другими противогрибковыми средствами азола, сообщалось о случаях кровотечения (кровоподтёки, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в связи с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном лечении флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивалось до 2 раз, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. У пациентов, получающих антикоагулянты типа кумарина или индандиона одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать время протромбина. Может потребоваться корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия), т.е. мидазолам, триазолам: после перорального введения мидазолама флуконазол приводил к значительному увеличению концентрации мидазолама и психомоторных эффектов. Сопутствующее применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7.5 мг перорально увеличивало AUC мидазолама и период полураспада в 3,7 раза и 2,2 раза соответственно. Флуконазол 200 мг в день при одновременном применении триазолама 0,25 мг перорально увеличивал AUC триазолама и период полураспада в 4,4 раза и в 2,3 раза соответственно. Потенцированные и длительные эффекты триазолама наблюдались при одновременном лечении флуконазолом. Если сопутствующая терапия бензодиазепином необходима для пациентов, получающих флуконазол, следует рассмотреть уменьшение дозы бензодиазепина, и пациентов следует надлежащим образом наблюдать.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и наблюдается увеличение содержания карбамазепина в сыворотке на 30%. Существует риск развития токсичности карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых канальцев: некоторые антагонисты кальциевых канальцев (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются CYP3A4. Флуконазол имеет потенциал для увеличения системного воздействия антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными явлениями.

Целекоксиб: при одновременном лечении флуконазолом (200 мг в день) и целекоксибом (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134% соответственно. Половина дозы целекоксиба может быть необходима в сочетании с флуконазолом.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к увеличению содержания билирубина в сыворотке и креатинина сыворотки. Комбинация может использоваться при повышении внимания к риску увеличения количества билирубина и сывороточного креатинина.

Фентанил: сообщалось об одном фатальном случае интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом. Кроме того, у здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания. Пациентам следует внимательно следить за потенциальным риском развития угнетения дыхания. Может потребоваться корректировка дозы фентанила.

Ингибиторы HMG CoA-редуктазы: риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается, когда флуконазол вводится совместно с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, метаболизирующимися через CYP3A4, такими как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, например флувастатин. Если необходима сочетанная терапия, пациент должен наблюдаться на предмет симптомов миопатии и рабдомиолиза, и необходимо контролировать креатинкиназу. Введение ингибиторов HMG-CoA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается заметное увеличение креатинкиназы или диагностируется или подозревается миопатия/рабдомиолиз.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):

Циклоспорин: флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном лечении флуконазолом в дозе 200 мг в сутки и циклоспорином (2,7 мг/кг/день) наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 2,8 раза. Эта комбинация может быть использована путём снижения дозы циклоспорина в зависимости от концентрации циклоспорина.

Эверолимус: несмотря отсутствие исследований in vivo или in vitro, флуконазол может увеличить концентрацию эверолимуса в сыворотке путём ингибирования CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме, предположительно, путём ингибирования метаболизма сиролимуса через CYP3A4 и P-гликопротеин. Эта комбинация может использоваться с корректировкой дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.

Такролимус: флуконазол может увеличить концентрацию в сыворотке при пероральном введении такролимуса до 5 раз из-за ингибирования метаболизма такролимуса через CYP3A4 в кишечнике. Никаких существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось при внутривенном введении такролимуса. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Дозу перорального введения такролимуса следует уменьшать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лосартан: флуконазол ингибирует метаболизм лосартана в его активный метаболит (E-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецептора ангиотензина II, который возникает во время лечения лосартаном. Пациенты должны постоянно контролировать своё артериальное давление.

Метадон: флуконазол может повысить концентрацию метадона в сыворотке. Может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: Cmaxи AUC флурбипрофена были увеличены на 23% и 81% соответственно при совместном применении с флуконазолом по сравнению с введением только флурбипрофена. Аналогично, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S - (+) - ибупрофен] были увеличены на 15% и 82% соответственно, при совместном введении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) по сравнению с введением только рацемического ибупрофена.

Несмотря на то, что флуконазол не изучен специально, он имеет потенциал для увеличения системного воздействия других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными явлениями и токсичностью, связанными с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует печёночный метаболизм фенитоина. Сопутствующее повторное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызывало увеличение фенитоина AUC24 на 75% и Cmin на 128%. При совместном назначении уровни концентрации фенитоина в сыворотке следует контролировать, чтобы избежать токсичности фенитоина.

Преднизон: имелось сообщение о том, что у пациента с пересаженный печенью, получавшего преднизон, развилась острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трёхмесячной терапии флуконазолом. Прерывание лечения флуконазолом, по-видимому, вызывало усиленную активность CYP3A4, что привело к увеличению метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительное лечение флуконазолом и преднизоном, следует тщательно контролировать на предмет недостаточности коры надпочечников при прекращении приёма флуконазола.

Рифабутин: флуконазол увеличивает концентрацию рифабутина в сыворотке, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. Имелись сообщения об увеите у пациентов, которым были назначены флуконазол и рифабутин. При комбинированной терапии следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.

Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC и Cmaxсаквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени с помощью CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучено и может быть более выраженным. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Сульфонилмочевина: было показано, что флуконазол продлевает период полувыведения в сыворотке одновременно с пероральным приёмом сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых добровольцев. Частый мониторинг уровня глюкозы в крови и соответствующее снижение дозы сульфонилмочевины рекомендуется при совместном назначении.

Теофиллин: при плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия введение флуконазола 200 мг в течение 14 дней приводило к уменьшению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, получающие теофиллин в высокой дозе или при повышенном риске токсичности теофиллина, должны наблюдаться на признаки токсичности теофиллина при приёме флуконазола. Терапия должна быть изменена при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка розового: хотя исследований нет, флуконазол может увеличить уровни алкалоидов барвинка розовго в плазме (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, что, возможно, связано с ингибирующим действием на CYP3A4.

Витамин А: на основании отчёта о заболевании у одного пациента, получающего комбинированную терапию с полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом, нежелательные эффекты, связанные с ЦНС, развились в форме доброкачественной внутричерепной гипертензии, которая исчезла после прекращения лечения флуконазолом. Эта комбинация может быть использована, но следует учитывать частоту нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

Вориконазол: (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): совместное введение вориконазола внутрь (400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и флуконазола внутрь (400 мг на 1-й день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин привели к увеличению Cmaxи AUC вориконазола в среднем на 57% (90% CI: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%) соответственно. Уменьшенная доза и/или частота вориконазола и флуконазола, которые устраняют этот эффект, не были установлены. Мониторинг побочных эффектов, связанных с вориконазолом, рекомендуется, если вориконазол используется после флуконазола.

Зидовудин: флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, из-за cнижения клиренса перорального зидовудина примерно на 45%. Период полувыведения зидовудина также был продлён примерно на 128% после комбинированной терапии флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны контролироваться на предмет развития побочных реакций, связанных с зидовудином. Можно рассмотреть снижение дозы зидовудина.

Азитромицин. Открытое рандомизированное трёхстороннее перекрёстное исследование на 18 здоровых испытуемых оценивало влияние разовой пероральной дозы 1200 мг азитромицина на фармакокинетику разовой дозы флуконазола 800 мг внутрь, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином выявлено не было.

Оральные контрацептивы: два фармакокинетических исследования с комбинированным оральным контрацептивом были проведены с использованием нескольких доз флуконазола. Значимого влияния на уровень гормонов в исследовании 50 мг флуконазола не было, тогда как при 200 мг в день AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 и 24% соответственно. Таким образом, многократное использование флуконазола в этих дозах вряд ли повлияет на эффективность комбинированного орального контрацептива.

Ивакафтор: совместное введение с ивакафтором, потенциометром трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, принимающих сопутствующие умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижать дозу ивакафтора до 150 мг один раз в день.

 

Особые указания

Tineacapitis

Флуконазол изучался для лечения tinea capitis у детей. Было показано, что он не превосходит гризеофульвин, а общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Фангифлю не следует использовать для лечения tinea capitis.

Криптококкоз

Доказательства эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других участков (например, лёгочного и кожного криптококкоза) ограничены, что исключает рекомендации по дозированию.

Глубокие эндемические микозы

Свидетельства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, лимфоузливый споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, что исключает конкретные рекомендации по дозированию.

Почечная система

Фангифлю следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Недостаточность надпочечников

Известно, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, и это также может быть применено к флуконазолу. Недостаточность надпочечников, связанная с сопутствующим лечением преднизоном.

Гепатобилиарная система

Пациентам с дисфункцией печени Фангифлю следует назначать с осторожностью.

Фангифлю ассоциируется с редкими случаями серьёзной печеночной токсичности, в том числе со смертельным исходом, прежде всего у пациентов с серьёзными заболеваниями. В случаях связанной с флуконазолом гепатотоксичности не наблюдалось очевидной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Гепатотоксичность флуконазола обычно обратима при прекращении терапии.

Пациентам, у которых появляются аномальные тесты функции печени во время терапии флуконазолом, следует внимательно следить за развитием более серьёзных травм печени.

Пациентов необходимо проинформировать о симптомах серьёзного побочного эффекта со стороны печени (существенная астения, анорексия, стойкая тошнота, рвота и желтуха). Лечение флуконазолом следует немедленно прекратить, и пациент должен обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая флуконазол, были связаны с продлением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT через ингибирование выпрямления калиевого тока (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может быть усилено посредством ингибирования цитохрома P450 (CYP) 3A4. Во время постмаркетингового наблюдения случаи удлинения QT и двунаправленной тахикардии у пациентов, принимавших Фангифлю, были очень редки. Эти отчёты включали тяжелобольных пациентов с множественными смешавшимися факторами риска, такими как структурная сердечная недостаточность, электролитные аномалии и сопутствующее лечение, которые, возможно, содействовали этим состояниям. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий и двунаправленной тахикардии.

Фангифлю следует назначать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями.

Совместное введение других лекарственных препаратов, продлевающих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром P450 (CYP) 3A4, противопоказаны.

Галофантрин

Было показано, что галофантрин удлиняет интервал QTc в рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому сочетанное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Дерматологические реакции

Редко у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, во время лечения флуконазолом. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций на многие лекарственные средства. Если сыпь, которая считается связанной с флуконазолом, развивается у пациента, лечившегося от поверхностной грибковой инфекции, дальнейшая терапия этим лекарственным средством должна быть прекращена. Если у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями появляются высыпания, их следует тщательно контролировать, а введение флуконазола прекратить, если развиваются буллёзные поражения или мультиформная эритема.

Повышенная чувствительность (Гиперчувствительность)

В редких случаях сообщалось об анафилаксии.

Цитохром P450

Флуконазол является мощным ингибитором CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором CYP2C19. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на лечении Фангифлю, которые одновременно получают лекарственные средства с узким терапевтическим окном, с метаболизмом через CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Следует тщательно контролировать совместное введение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день с терфенадином.

Вспомогательные вещества

Капсулы содержат моногидрат лактозы. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.

Беременность

Исследование методом наблюдения показало повышенный риск самопроизвольного выкидыша у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра.

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (включая брахицефалию, дисплазию ушей, гигантский передний родничок, искривление бедренных костей и лучеплечевой синостоз) у грудных детей, чьи матери получали лечение в течение не менее трёх или более месяцев высокими дозами (400-800 мг в день) флуконазола для кокцидиоидомикоза. Связь между использованием флуконазола и этими событиями неясна.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Флуконазол в стандартных дозах и при краткосрочном лечении не должен использоваться во время беременности, если явной необходимости в этом нет.

Флуконазол в высоких дозах и/или при длительном лечении не должен использоваться во время беременности, кроме потенциально опасных для жизни инфекций.

Грудное вскармливание

Флуконазол проникает в грудное молоко в меньшей концентрации, чем в сыворотку крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 200 мг флуконазола или менее. Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного использования или после применения в высокой дозе.

Фертильность

Флуконазол не влиял на фертильность самцов или самок крыс.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги. Не было проведено исследований влияния Фангифлю на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.

Пациентов следует предупредить о возможности головокружения или судорог при приеме Фангифлю, и им следует рекомендовать не управлять транспортным средством и не работать с механизмами при возникновении какого-либо из этих симптомов.

 

Передозировка

Сообщалось о передозировке Фангифлю, и сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение (с поддерживающими мерами и промывание желудка при необходимости).

Флуконазол в основном выводится с мочой; принудительный объём диуреза, вероятно, увеличит скорость элиминации. Трёхчасовая сессия гемодиализа снижает уровень плазмы примерно на 50%.

 

Форма выпуска и упаковка

По 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.

По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.

 

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения 

3 года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

Эдж Фарма Прайвет Лимитед,

166 Атланта Билдинг, 209 Нариман Пойнт,

Мумбай – 400021, Индия

 

Владелец  регистрационного удостоверения

Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия

 

Наименование и страна организации – упаковщика

Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия

 

Наименование,  адрес и контактные  данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО ConsultAsia

Алматы, ул. Шевченко 165 Б

тел./факс: +77051708876/+77051708825/+727-379-42-58

e-mail: pv@consultingasia.kz

 

 

Саудалық атауы

Фангифлю

 

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флуконазол

 

Дәрілік түрі

150 мг капсулалар

 

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат- 150 мг флуконазол;

қосымша заттар: лактоза, крахмал, коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты

капсула қабығының құрамы: флоксин В, күн батар түстес сары (Е110), титанның қостотығы (Е 171), желатин.

 

Сипаттамасы

Ақ түсті корпустан және қызғылт түсті қақпақшадан тұратын № 2 қатты желатинді капсула.

Капсуланың ішіндегісі ақ немесе ақ дерлік түсті ұнтақ болып келеді.

 

Фармакотерапиялық тобы

Жүйеліқолдануға арналған микробқа  қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға  арналған зеңге қарсы препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол.

АТХ коды J02AC01

 

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Флуконазолдың фармакокинетикалық қасиеттері вена ішіне немесе пероральді (ішке) енгізгеннен кейін ұқсас болады.

Сіңуі

Пероральді қабылдаудан кейін флуконазол жақсы сіңіріледі, ал плазмадағы деңгейлері (және жүйелі биожетімділігі) вена ішіне енгізгеннен кейін жеткен деңгейлерінің 90%-дан астамын құрайды. Ішке енгізу тамақпен бірге қабылдауға байланысты емес.Плазмадағы шектік концентрациялары  дозаны енгізгеннен кейін ашығу күйінде 0,5 және 1,5 сағаттар аралығында басталады. Плазмадағы концентрациялары  дозаға пропорционал. Тұрақты күйдегі деңгейлердің тоқсан пайызына көптеген бір реттік дозалармен 4-5 тәулікке қарай жетеді. Әдеттегі тәуліктік дозадан екі есе артық қанығу дозасын енгізу (1-ші күні), тұрақты күйдегі деңгейлерді 90% дейін шамамен 2-ші күні жоғарылатады.

Таралуы

Болжамды таралу көлемі организмдегі судың жалпы мөлшеріне жуық болады. Плазма ақуыздарымен байланысуы төмен (11–12%).

Флуконазол организмнің зерттелетін биологиялық сұйықтықтарының бәріне де жақсы енеді. Флуконазолдың сілекейдегі және қақырықтағы деңгейлері препараттың плазмадағы деңгейлеріне ұқсас. Зеңдік менингиті бар пациенттерде жұлын сұйықтығындағы флуконазолдың деңгейлері плазмадағы сәйкес деңгейлерінің шамамен 80%-на жетеді.

Теріде флуконазол сарысудағы концентрациядан асып кететін жоғары концентрацияға мүйізді қабатта, эпидермис-дермада және экзориндік терде жетеді.  Флуконазол мүйізді қабатқа жиналады. Күніне бір рет 50 мг дозаны қолданғанда 12 күннен кейін флуконазолдың концентрациясы 73 мкг/г, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң концентрациясы - 5,8 мкг/г құрады. Аптасына бір рет 150 мг дозаны қолданғанда мүйізді қабатта флуконазолдың концентрациясы 7-ші күні 23,4 мкг/г құрады, ал екінші дозаны қолданғаннан кейін 7 күннен соң - 7,1 мкг/г құрады.

Аптасына бір рет 150 мг дозада 4 ай қолданудан кейін тырнақтардағы флуконазолдың концентрациясы дені сауларда 4,05 мкг/г  және зақымданған тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; емді аяқтағаннан кейін 6 айдан соң да флуконазол тырнақ үлгілерінен анықталды.

Биотрансформациясы

Флуконазол тек аздаған дәрежеде ғана метаболизденеді. Радиоактивті дозадан тек 11%-ы ғана несеппен бірге өзгерген күйіндебөлінеді. Флуконазол CYP2С9 және CYP3А4 изоферменттерінің іріктелген тежегіші болып табылады. Флуконазол сондай-ақ CYP2С19 изоферментінің де тежегіші болып табылады.

Шығарылуы

Флуконазолдың плазмадағы жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатқа жуықты құрайды. Негізгі шығарылу жолы – бүйрек арқылы, мұнда енгізілген дозаның 80%-ға жуығы несептен өзгермеген дәрілік препарат түрінде шығарылады. Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал. Айналымда метаболиттерінің барына дәлелдер жоқ.   

Плазмадан жартылай шығарылуының ұзақ кезеңі қынаптық кандидозда күніне бір рет, және басқа көрсетілімдерде аптасына бір рет ұзақ емдеуге мүмкіндік береді.   

Бүйрек жеткіліксіздігіндегі фармакокинетикасы  

Бүйректің ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (GFR <20 мл/мин) пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі 30-дан 98 сағатқа дейін ұлғайды. Сондықтан дозаны төмендету қажет. Флуконазол гемодиализ жолымен, және аз дәрежеде, перитонеальді диализ жолымен шығарылады. Үш сағаттық гемодиализ сеансынан кейін қаннан флуконазолдың шамамен 50%-ы шығарылады.

Егде адамдарда флуконазолдың таралуының өзгеруі, сірә, бүйректің функционалдық сипаттамаларының төмендеуімен байланысты болуы мүмкін.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Флуконазол зеңге қарсы триазольді дәріге жатады. Оның әсер етуінің негізгі тәсілі Р450 цитохромы арқылы зеңдік 14 альфа-ланостеролдың деметилденуінің тежелуі, ол зеңдік эргостерин биосинтезінің маңызды сатысы болып табылады. 14 альфа-метилстеролдардың жиналуы зеңдік жасуша жарғақшасында эргостериннің әрі қарай жоғалуымен өзара байланысты және флуконазолдың зеңге қарсы белсенділігіне себеп болуы мүмкін. Флуконазол сүт қоректілердің Р450 цитохромының ферменттік жүйелеріне қарағанда, Р450 цитохромының ферменттеріне іріктелгендігі жоғары болатыны көрсетілді.  

Флуконазолды 28 күн бойы күніне 50 мг дозада қолдану еркектерде плазмадағы тестостеронның концентрациясына және бала туа алатын жастағы әйелдерде стероидтардың мөлшеріне ықпал етпейді. Дені сау еркек еріктілерде флуконазол күніне 200-ден 400 мг дейін стероидтардың эндогендік деңгейіне немесе АКТГ стимуляциясына жауабына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын тигізбейді. Антипиринмен өзара әрекеттесулерін зерттеу 50 мг флуконазолдың бір немесе бірнеше дозалары оның метаболизміне ықпал етпейтінін көрсетеді.

In vitro сезімталдығы:

In vitro флуконазол Candida (C. albicans, C. parapsilosis, C. Tropicalis қоса) клиникалық таралған түрлерінің көпшілігіне зеңге қарсы белсенділік көрсетеді. C. glabrataсезімталдықтың кең диапазонын байқатады, ал, C. krusei болса флуконазолға төзімді.

Флуконазол сонымен қатар Cryptococcus neoformans және Cryptococcus. gattii, сондай-ақ эндемиялық түрлердегі Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis қарсыin vitro белсенділік көрсетеді.

 

Қолданылуы

Фангифлюді ересектерге мынадай зеңдік инфекцияларды емдеу үшін тағайындайды:

-        криптококктік менингит

-        кокцидиоидомикоз

-        инвазиялық кандидоз

-        шырышты қабықтың кандидозы, орофарингеальді кандидозды, өңеш кандидозын, кандидурияны және созылмалы мукокутальді кандидозды қоса

-        ауыз қуысының гигиенинасы немесе жергілікті емдеу тиімсіз болғанда созылмалы оральді атрофиялық кандидоз (тіс протездеріне байланысты стоматит)

-        қынаптық кандидоз, жедел немесе қайталанатын; жергілікті емдеу тиімсіз болғанда 

- кандидоздық баланит, жергілікті ем тиімсіз болғанда

- дерматомикоз, tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor қоса, және дермальді кандидоздық инфекциялар, жүйелі ем көрсетілген кезде

- tinea unguinium (онихомикоз), басқа агенттер тиімсіз болғанда.

Фангифлю ересектерде профилактика үшін қолданылады:

-  криптококктік менингиттің қайталану қаупі жоғары пациенттерде оның қайталануы

-  АИТВ инфекцияланған, қайталануының жоғары қаупі бар пациенттерде орофарингеальді кандидоздың немесе өңеш кандидозының қайталануы 

-  қынаптық кандидоздың қайталануы (жылына 4 немесе одан көбірек жағдайлар)

-  ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттердегі кандидоздық инфекциялар (мысалы, химиялық ем қабылдап жүрген гематологиялық  қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде, немесе гемопоэздік діңдік жасушалардың трансплантациясы жасалған пациенттерде).

 

Қолдану тәсілі және дозалары

Дозалануы

Доза зеңдік инфекцияның сипатына және ауырлығына негізделуі тиіс. Препаратты көп реттік дозалауды қажет ететін инфекцияларды емдеуді клиникалық параметрлер немесе зертханалық талдаулар белсенді зеңдік инфекцияның азайғанын көрсеткенге дейін жалғастырған жөн. Емдеу кезеңінің сәйкес болмауы белсенді инфекцияның қайталануына әкеліп соғуы мүмкін.   

 

Ересектер

Қолданылуы

Дозалары

Емдеу ұзақтығы

Криптококкоз

- криптококктік менингитті емдеу

Қанығу дозасы: алғашқы күні 400 мг

Кейінгі доза: күн сайын 200 мг- ден 400 мг дейін  

Әдетте кем дегенде 6 - 8  апта

Өмірге қауіпті инфекциялар бар болғанда тәуліктік дозаны 800 мг-ге дейін арттыруға болады.

- аурудың қайталану қаупі жоғары пациенттерде криптококктік менингиттің қайталануына жол бермеу үшін демеуші ем 

Күн сайын 200 мг  

200 мг тәуліктік  доза кезінде анықталмаған

Кокцидиоидомикоз

 

Күн сайын 200 мг-ден 400 мг дейін  

Пациентке байланысты 11 -ден 24  айға дейін  немесе одан ұзағырақ

Кейбір инфекциялар үшін, әсіресе менингиальді ауруларда дозаны күніне 800 мг-ге дейін арттыруды қарастыруға болады.

Инвазиялық кандидоз

 

Қанығу дозасы: алғашқы күні 800 мг

Кейінгі доза: күн сайын 400 мг

Жалпы алғанда  кандидемияны емдеудің ұсынылатын ұзақтығы қан себіндісінің алғашқы теріс нәтижесінен кейін немесе кандидемияға байланысты белгілер мен симптомдар жоғалғаннан кейін 2 апта.

Шырышты қабықтардың кандидозын емдеу   

 

-орофарингеальді кандидоз

Қанығу дозасы: Күн сайын 200 мг-ден 400 мг дейін

Кейінгі доза: күніне 100-ден 200 мг дейін  

7-ден 21 күн күнге дейін (орофарингеальді кандидоз ремиссия күйіне жеткенге

дейін).

Бұдан ұзағырақ кезеңдер иммундық функциясы қатты әлсіреген пациенттерге

пайдаланылуы

мүмкін.   

- өңеш кандидозы

Қанығу дозасы: Күн сайын 200 мг-ден 400 мг дейін

Кейінгі доза: күніне 100-ден 200 мг дейін  

14-тен 30 күн күнге дейін (өңеш кандидозы ремиссия күйіне жеткенге

дейін).

Бұдан ұзағырақ кезеңдер иммундық функциясы қатты әлсіреген пациенттерге

пайдаланылуы

мүмкін.   

-кандидурия

Күн сайын 200 мг-ден 400 мг дейін

7-ден 21 күн күнге дейін.

Бұдан ұзағырақ кезеңдер иммундық функциясы қатты әлсіреген пациенттерге

пайдаланылуы

мүмкін.   

-созылмалы атрофиялық кандидоз

Күніне 50 мг

14 күн

- созылмалы тері-шырыштар кандидозы   

Күніне 50-ден 100 мг дейін  

28 күнге дейін.

Бұдан ұзағырақ кезеңдер инфекцияның ауырлық дәрежесіне немесе соның негізінде  иммунитет пен инфекцияның әлсіреуіне байланысты 

 

Қайталану қаупі жоғары болатын АИТВ инфекцияланған пациенттерде шырышты қабықтардың кандидозының қайталануының алдын алу  

 

-орофарингеальді кандидоз

Күніне 100 мг-ден 200 мг дейін немесе   аптасына 3 рет 200 мг

Созылмалы иммунодепрессиясы бар пациенттер үшін

кезеңі белгісіз

-өңеш  кандидоз

Күніне 100 мг-ден 200 мг дейін немесе   аптасына 3 рет 200 мг

Созылмалы иммунодепрессиясы бар пациенттер үшін

кезеңі белгісіз

Генитальді кандидоз

 

-жедел қынаптық кандидоз

 

- кандидозды баланит

150 мг

Бір реттік доза

- қайталанған қанаптық кандидозды емдеу және профилактикасы (жылына 4 немесе одан көбірек жағдай) 

Әр үшінші күні 150 мг, барлығы 3 доза (1-ші, 4-ші және 7-ші күн), осыдан кейін аптасына бір рет 150 мг демеуші доза

Демеуші доза: 6 ай

Дерматомикоз

- tinea pedis

- tinea corporis

- tinea cruris

- candida infections

Аптасына бір рет 150 мг немесе күніне бір рет 50 мг  

2-ден 4 аптаға дейін; tinea pedis емдеу 6 апта бойы жалғасуы мүмкін  

- tinea versicolor

Аптасына бір рет 300-ден 400 мг  дейін

1-ден 3 аптаға дейін

Күніне бір рет 50 мг

 

2-ден 4 аптаға дейін

- tinea unguium (онихомикоз)

Аптасына бір рет 150 мг   

Емдеуді инфекцияланған тырнақ алмасқанша (сау тырнақ өсуі)

жалғастырған жөн.

Қол-аяқ тырнақтарының қалпына келуі әдетте сәйкесінше 3-тен 6 айға дейін және 6-дан 12 айға дейін созылады. Дегенмен,  өсу жылдамдығы

әртүрлі болуы және жасқа байланысты болуы мүмкін. Ұзаққа созылған созылмалы инфекцияларды ойдағыдай емдеуден кейін тырнақ кейде өзгерген күйінде қалады. 

Нейтропениясы ұзаққа созылған пациенттерде кандидозды инфекциялардың профилактикасы

 

200-ден 400 мг дейін

Емдеуді   нейтропенияның болжамды ұстамасынан бірнеше күн бұрын бастау және нейтропениядан кейін нейтрофилдер саны 1000 жасуша мм3 шамасынан

асқаннан кейін 7 күн бойы жалғастыру қажет.   

 

Ерекше популяциялар

Егде жастағылар

Доза бүйрек функциясы негізінде түзетілуі тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі  

Бір реттік қолдануда түзету талап етілмейді. Флуконазолдың көп реттік дозаларын алатын бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде (педиатриялық популяцияны қоса алғанда) 50-ден 400 мг дейінгі бастапқы дозаны көрсетілімдері үшін ұсынылған  тәуліктік дозаның негізінде тағайындау керек. Осы бастапқы қанығу дозасынан кейін тәуліктік дозасы (көрсетілімдері бойынша) төмендегі кестеге негізделуі тиіс:  

 

Креатинин клиренсі (мл/мин)

Ұсынылатын доза пайызы

>50

100%

≤50 (диализсіз)

50%

Жүйелі диализ

100% әрбір диализден кейін

 

Жүйелі диализде жүрген пациенттер әр диализден кейін ұсынылатын дозасының 100%-ын қабылдауы тиіс; диализ жоқ күндері пациенттер креатинин клиренсіне сәйкес азайтылған дозасын қабылдауы тиіс.

Бауыр жеткіліксіздігі 

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер туралы деректер шектеулі,  сондықтан бауыр функциясы бұзылған пациенттерге флуконазолды сақтықпен қолданғаны жөн.    

 

Жағымсыз әсерлері

Келесі жағымсыз реакциялар туралы бәрінен де жиірек (>1/10) хабарланды: бас ауыру, іштің ауыруы, диарея, жүрек айну, құсу, аланинаминотрансферазаның жоғарылауы, аспартат-аминотрансферазаның ұлғаюы, қандағы сілтілік фосфатазаның ұлғаюы және бөртпе.

Келесі жағымсыз реакциялар Фангифлюмен емдеу кезінде мынадай жиіліктермен байқалды әрі мәлімделді: өте жиі (≥1/10); жиі (1/100 - <1/10) дейін; жиі емес (≥1 / 1000 - <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 - <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес).

Жүйелік-ағзалық класс

Жиі  

Жиі емес

Сирек  

Қан түзу және лимфа жүйесі тарапынан бұзылыстар

Анемия

Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

Имундық жүйе тарапынан бұзылыстар

Анафилаксия

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылыстар

Тәбеттің нашарларуы

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

Психиканың бұзылыстары

Ұйқышылдық, ұйқысыздық

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылыстар

Бас ауыру

Құрысу талмалары, парестезия, бас айналу, дәм сезудің бұзылуы

Тремор

Есту ағзасы және тепе-теңдік тарапынан бұзылыстар

Бас айналу

Жүрек тарапынан бұзылыстар

Екі бағытты тахикардия, QT ұзаруы

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылыстар

Іштің ауыруы, құсу, диарея, жүрек айну

Іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылыстар

Аланинаминотрансферазаның   ұлғаюы, аспартатаминотрансферазаның ұлғаюы, қандағы сілтілік фосфатазаның жоғарылауы

Холестаз, сарғаю, билирубиннің артуы

Бауыр  жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымданулар

Тері және теріасты шелмайы тарапынан бұзылыстар

Бөртпе  

ДЗ-дан болған бөртпе*, есекжем, қышыну, қатты терлеу

Уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулёз, эксфолиативті дерматит, ангиодистрофия, беттің ісінуі, шаштың түсуі

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіні тарапынан бұзылыстар

Миалгия

Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі бұзылыстар

Шаршау, дімкәстік, астения, қызба

* бекіген дәрілік эритеманы қоса алғанда

Педиатриялық популяция

Педиатриялық клиникалық сынақтар кезінде тіркелген жағымсыз реакциялардың және зертханалық ауытқулардың сипаты мен жиілігі, генитальді кандидоздың көрсеткішін қоспағанда, ересектердегі көрсеткіштермен салыстырымды.

Болжамды жағымсыз реакциялар жөнінде хабарлау

Препараттың болжамды жағымсыз реакциялары туралы мәліметтер ұсыну дәрілік заттың пайда/қауіп арақатынасына үздіксіз мониторинг жүргізуге мүмкіндік беретін аса маңызды сәт болып табылады. Медицина қызметкерлері нұсқаулықтың соңында көрсетілген байланыс деректері бойынша және ұлттық ақпарат жинау жүйесі арқылы кез келген болжамды жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсынуы керек. 

 

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затқа, байланысқан азолдық заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- Фангифлю препаратымен терфенадинді бірге енгізу  

- QT аралығын ұзартатын және Р450 (CYP3) A4 цитохромы арқылы метаболизденетін, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин және эритромицин сияқты басқа дәрілік препараттарды флуконазол қабылдайтын пациенттерге бір мезгілде енгізуге болмайды

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

- жүктілік және лактация кезеңі

 

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болмайды:   

Цисаприд: флуконазол мен цизаприд тағайындалған пациенттерде екі бағытты тахикардияны қоса, жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар келіп түскен. Бақыланатын зерттеуде күніне бір рет 200 мг флуконазолды және күніне төрт рет 20 мг цизапридті үйлестіріп қолдану цизапридтің плазмадағы деңгейлерінің едәуір жоғарылауына және QTс аралығының ұзаруына әкелетіні анықталды. Флуконазолмен және цизапридпен қатар ем жүргізуге болмайды.

Терфенадин: Зеңге қарсы азольді дәрілерді терфенадинмен бірге қабылдаған пациенттерде, QТс аралығының ұзаруы нәтижесінде күрделі жүрек аритмиялары пайда болуы салдарынан, өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілді. Бір зерттеуде флуконазолдың 200 мг дозасымен QT аралығының ұзарғанын көріністеу мүмкін болған жоқ. Флуконазолды 400 мг және 800 мг дозаларда қолданған басқа зерттеуде күніне 400 мг және одан жоғары дозаларда бір мезгілде қабылданған флуконазол плазмада терфенадин деңгейін едәуір арттыратынын көрсетті. Флуконазолды 400 мг және одан көбірек дозаларда терфенадинмен  бірге пайдалануға болмайды. Күніне 400 мг-ден азырақ дозалардағы флуконазолды терфенадинмен бірге енгізуді мұқият бақылау керек.

Астемизол: Флуконазолды астемизолмен қатар қолдану астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін. Астемизол плазмадағы концентрациясының ұлғаюы нәтижесінде QT аралығының ұзаруы және екі бағытты тахикардияның сирек пайда болуы мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.   

Пимозид: іn vitro немесе in vivo зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол мен пимозидті қатар қолдану пимозидтің метаболизмінің тежелуіне әкеліп соғуы мүмкін. Пимозидтің плазмадағы концентрациясының ұлғаюы QT аралығының ұзаруына және екі бағытты тахикардияның сирек пайда болуына әкелуі мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.   

Хинидин: іn vitro немесе in vivo зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол мен хинидинді қатар қолдану хинидин метаболизмінің тежелуіне әкеліп соғуы мүмкін. Хинидинді пайдалану QT аралығының ұзаруымен және екі бағытты тахикардияның сирек пайда болуымен байланысты. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде енгізуге болмайды.   

Эритромицин: Флуконазол мен эритромицинді бірге қолдану кардиоуыттылық қаупін (QT аралығының ұзаруы, екі бағытты тахикардия) арттыруы және осының салдарынан, жүректің кенет тоқтауы мүмкін. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде енгізуге болмайды.

Келесі дәрілік заттарды бірге қолдану ұсынылмайды: 

Галофантрин: флуконазол CYP3A4 бәсеңдету есебінен плазмада галофантриннің концентрациясын арттыруы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бірге қолдану кардиоуыттылықтың қаупін арттыруы (QT аралығының ұзаруы, екі бағытты тахикардия), және осының салдарынан, жүрек кенет тоқтауы мүмкін.  Мұндай біріктірілімнен аулақ болу керек. 

Мыналарды бірге қолданған кезде сақтықпен пайдалану керек:

Амиодарон: флуконазолды амиодаронмен қатар қолдану QT аралығын ұзартуы мүмкін. Егер флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде пайдалану қажет болса, әсіресе флуконазолдың жоғары дозасында (800 мг), сақ болу керек.

Мына дәрілік заттарды бірге мезгілде қолдану сақтық шараларын және дозаларын түзетуді қажет етеді: 

Басқа дәрілік заттардың флуконазолға ықпалы

Рифампицин:флуконазол мен рифампицинді бірге тағайындау флуконазолдың AUC мәнінің 25%-ға азаюына және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға төмендеуіне әкеледі. Рифампицинді қатар қабылдап жүрген пациенттерде флуконазол дозасын арттыруды ескеру керек.

Өзара әрекеттесуге жүргізілген зерттеулер флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен ішу арқылы қабылдағанда, немесе сүйек кемігін ауыстыру кезінде бүкіл денені толық сәулелендіруден кейін флуконазолдың сіңірілуінің клиникалық тұрғыдан маңызды нашарлауы болмайтынын көрсетті.

Гидрохлоротиазид. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеуде флуконазол қабылдаған дені сау еріктілерде гидрохлортиазидтің бірнеше дозаларын бірге енгізу плазмада флуконазолдың концентрациясын 40%-ға арттырды. Мұндай әсер диуретиктерді қатарлас қабылдап жүрген субъектілерде флуконазолды қабылдау режимін өзгертуге әкелуі тиіс емес. 

Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға ықпал етуі

Флуконазол Р450 (СYР) цитохромының 2С9 изоферментінің күшті тежегіші және СYР3А4 орташа тежегіші болып табылады. Флуконазол сондай-ақ CYP2C19 изоферментінің де тежегіші болып табылады. Төменде аталған бақыланған/құжатталған өзара әрекеттесулерге қосымша, флуконазолмен үйлестірілген СYР2С9, CYP2C19 және СYР3А4 метаболизденетін басқа да қосылыстардың плазмадағы концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан осы біріктірілімдерді пайдаланғанда сақтық танытқан жөн, ал пациенттерді мұқият бақылау керек. Флуконазолдың ферментке тежегіш әсері, оның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ болуымен байланысты, флуконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күн бойы сақталады.   

Альфентанил: дені сау еріктілерде флуконазолмен (400 мг) және вена ішіне енгізілетін алфентанилмен (20 мкг/кг) бір мезгілде емдеу барысында алфентанилдің AUC10мәні,  CYP3A4 тежелуінен болуы мүмкін, 2 есе артты. Алфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5-нортриптилинді және/немесе S-амитриптилинді біріктірілген емді бастаған кезде және бір аптадан соң өлшеуге болады. Қажет болған кезде амитриптилин/нортриптилин дозасын түзеткен жөн.

B амфотерицин: флуконазолды және В амфотерицинді қалыпты және иммуносупрессияланған тышқандарда бір мезгілде енгізу мынадай нәтижелерді көрсетті: жүйелі C. аlbicans инфекциясында зеңге қарсы аздаған әсер, бассүйекішілік Cryptococcus neoformans инфекциясында өзара әрекеттесудің болмауы және жүйелі Aspergillus fumigatus инфекциясында екі дәрілік препараттың антагонизмі. Осы зерттеулер барысында алынған нәтижелердің клиникалық мәні белгісіз. 

Антикоагулянттар: постмаркетингтік зерттеуде, зеңге қарсы басқа азольді дәрілерді қолданған кездегідей, флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қабылдаған пациенттерде протромбиндік уақыттың ұзаруымен байланысты қан кету жағдайлары  (қанталау, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) туралы хабарланды. Флуконазолмен және варфаринмен бір мезгілде емдегенде, CYP2С9 арқылы варфарин метаболизмінің тежелуі салдарынан болуы мүмкін, протромбиндік уақыт 2 есе жоғарылады. Кумарин типтес антикоагулянттарды немесе индандионды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде протромбиндік уақытты мұқият бақылау керек. Антикоагулянттың дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), яғни мидазолам, триазолам: мидазоламды ішу арқылы қабылдағаннан кейін, флуконазол мидазолам концентрациясының және психомоторлық әсерлердің едәуір жоғарылауына әкелді. 200 мг флуконазолды және 7.5 мг мидазоламды ішу арқылы қатарлас қолдану мидазоламның AUC және жартылай шығарылу кезеңін, сәйкесінше, 3,7 және 2,2 есе арттырды. Күніне 200 мг флуконазол 0,25 мг триазоламды ішу арқылы бір мезгілде қолданғанда триазоламның AUC және жартылай шығарылу кезеңін, сәйкесінше, 4,4 және 2,3 есе жоғарылатты. Флуконазолмен бір мезгілде емдегенде триазоламның әсерінің потенциялануы және ұзаққа созылуы байқалды. Егер флуконазол қабылдап жүрген пациенттерге бір мезгілде бензодиазепиндермен ем тағайындау қажет болса, бензодиазепиндердің дозасын төмендету және пациенттерді тиісінше бақылау керек. 

Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннің метаболизмін тежейді және қан сарысуындағы карбамазепиннің мөлшері 30%-ға артқаны байқалады. Карбамазепиннің уыттылығының даму қаупі бар. Карбамазепиннің концентрациясына/әсеріне байланысты дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Кальций  өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 арқылы метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін әлеуетті түрде арттыруы мүмкін. Жағымсыз құбылыстарды жиі бақылаған жөн.

Целекоксиб: флуконазолмен (күніне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) бір мезгілде емдегенде целекоксибтің Cmaxжәне AUC мәндері, сәйкесінше, 68%-ға және 134%-ға артады. Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің жарты дозасы қажет болуы мүмкін.

Циклофосфамид: циклофосфамид пен флуконазолдың біріктірілген емі сарысудағы билирубин мен креатинин мөлшерінің жоғарылауына әкеледі. Мұндай біріктірілімді сарысудағы билирубин мен креатинин мөлшерінің арту қаупіне баса көңіл бөле отырып, пайдалануға болады.

Фентанил: фентанил мен флуконазолдың ықтимал өзара әрекеттесуі салдарынан фентанилмен уыттануының өліммен аяқталған бір жағдайы жөнінде мәлімделді. Бұдан басқа, флуконазол дені сау еріктілерде фентанилдің шығарылуын едәуір баяулататыны байқалды. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуына әкелуі мүмкін. Тыныстың тарылуының әлеуетті қаупі бар болғандықтан, пациенттерді мұқият бақылау қажет. Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

HMG-КоА-редуктаза тежегіштері: флуконазолды аторвастатин мен симвастатин сияқты CYP3A4 көмегімен, немесе флувастатин сияқты CYP2C9 көмегімен метаболизденетін HMG-КoA-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде енгізгенде миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупі жоғарылайды. Қатар жүретін ем қажет болған жағдайда пациентте миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының бар-жоқтығын тексеру, сондай-ақ креатининкиназаны бақылау қажет. Креатининкиназа деңгейі едәуір жоғарылағаны байқалғанда немесе миопатия/рабдомиолиз диагностикаланғанда немесе оған күмәнданғанда HMG-КоА-редуктаза тежегіштерін енгізуді тоқтатқан жөн. 

Иммунодепрессанттар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус):

Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір арттырады. Тәулігіне 200 мг доза флуконазолмен және циклоспоринмен (күніне 2.7 мг/кг) бір мезгілде емдегенде циклоспориннің AUC мәнінің 2,8есе артқаны байқалды. Мұндай біріктірілімді циклоспориннің дозасын оның концентрациясына байланысты төмендеткен жағдайда қолдануға болады.   

Эверолимус: іn vitro  және  in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол сарысуда эверолимустың концентрациясын CYP3А4 тежеу арқылы арттыруы мүмкін.

Сиролимус: флуконазол плазмада сиролимустың концентрациясын сиролимустың метаболизмін CYP3A4 және P-гликопротеиннің жәрдемімен тежеу арқылы арттыруы мүмкін. Мұндай біріктірілімді әсерін/концентрацияларын өлшеуге байланысты сиролимустың дозасын түзете отырып пайдалануға болады.

Такролимус: флуконазол ішу арқылы енгізгенде ішектегі CYP3A4 арқылы такролимус метаболизмінің тежелуіне байланысты сарысуда такролимустың концентрациясын 5 есеге дейін арттыруы мүмкін. Такролимусты вена ішіне енгізген кезде фармакокинетикасында ешқандай елеулі өзгерулер байқалған жоқ. Такролимустың жоғары деңгейлері нефроуыттылықпен астасады. Ішу арқылы енгізілетін такролимустың дозасын такролимус концентрациясына байланысты азайтқан жөн.

Лосартан: флуконазол лозартанның оның белсенді метаболитіне  (E-31 74) метаболизмін тежейді, ол лозартанмен емдеу кезінде пайда болатын ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің үлкен бөлігіне жауап береді. Пациенттер өздерінің артериялық қысымын ұдайы бақылап отыруы тиіс.

Метадон: флуконазол сарысуда метадонның концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері, тек флурбипрофенді ғана қолданған кездегі көрсеткіштермен салыстырғанда, сәйкесінше, 23%-ға және 81%-ға жоғарылады. Осыған ұқсас, флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда фармакологиялық тұрғыдан белсенді изомердің [S-(+)- ибупрофен] Cmax және AUC мәндері, тек рацемиялық ибупрофенді ғана қолданған кездегі көрсеткіштермен салыстырғанда, сәйкесінше, 15%-ға және 82%-ға жоғарылады.  Флуконазолға арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, ол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерлерін арттыруға әлеуетті түрде қабілетті. ҚҚСП-пен байланысты жағымсыз реакцияларды және уыттылықты жиі-жиі бақылау ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін. 

Фенитоин: флуконазол бауырда фенитоинның метаболизмін тежейді. 200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинды бір мезгілде вена ішіне қайталап қолдану фенитоинның AUC24 мәнінің 75%-ға және Cminмәнінің 128%-ға жоғарылауына әкелді. Оларды бір мезгілде тағайындағанда фенитоинның уыттылығын болдырмау үшін сарысудағы фенитоин концентрациясын бақылау қажет.

Преднизон:  преднизонды қабылдаған бауыры ауыстырып салынған  пациентте флуконазолмен емдеудің үш айлық курсын тоқтатқан соң бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамығаны жөнінде мәлімделді. Флуконазолды қолдануды тоқтату CYP3A4 белсенділігінің күшеюін туындатуы мүмкін, ол преднизон метаболизмінің ұлғаюына әкелді. Флуконазол қабылдауды тоқтатқан кезде флуконазол мен преднизонды ұзақ уақыт қабылдап жүрген пациенттерді, бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігіне байланысты мұқият бақылау қажет. 

Рифабутин:  флуконазол сарысуда рифабутиннің концентрациясын арттырады, ол рифабутиннің  AUC мәнінің 80%-ға дейін артуына әкеледі. Флуконазол мен рифабутин тағайындалған пациенттерде увеит туралы мәлімдемелер болды. Біріктірілген емде рифабутиннің уытты әсерінің симптомдарын ескеру қажет.

Саквинавир:  флуконазол саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін, бауырда саквинавир метаболизмінің CYP3A4 арқылы тежелуіне және P-гликопротеиннің тежелуіне байланысты, сәйкесінше, шамамен 50%-ға және 55%-ға арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесулер зерттелген жоқ, олар өте айқынырақ болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

Сульфонилмочевина: сульфонилмочевинаны (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид және толбутамид)  бір мезгілде ішу арқылы қабылдағанда дені сау еріктілерде флуконазол сарысуда оның жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Қандағы глюкоза деңгейіне жиі бақылау жүргізу және бір мезгілде тағайындағанда сульфонилмочевина дозасын сәйкесінше төмендету ұсынылады.

Теофиллин:  өзара әрекеттесуіне жүргізілген плацебо-бақыланатын зерттеулерде 200 мг флуконазолды 14 күн бойы енгізу теофиллиннің клиренсінің орташа жылдамдығы 18%-ға төмендеуіне әкелді. Теофиллинді жоғары дозаларда қабылдап жүрген немесе теофиллиннің уыттылық қаупі жоғары пациенттер флуконазолды қабылдау кезінде теофиллиннің уыттылық әсерінің белгілеріне  қатысты бақылануы тиіс. Уыттылық белгілері пайда болғанда емді өзгерту қажет.

Қызғылт қабыршөп алкалоидтары: зерттеулер болмаса да, флуконазол плазмада қызғылт қабыршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристиннің және винбластиннің) деңгейін арттыруы және CYP3A4-ті тежейтін әсерімен байланысты болуы мүмкін нейроуыттылыққа әкелуі мүмкін.

А дәрумені: толық трансретиной қышқылымен (А дәруменінің қышқыл түрі) және флуконазолмен біріктірілген ем алған бір пациентте ауру туралы есеп негізінде қатерсіз бассүйекішілік гипертензия түрінде дамыған ОЖЖ тарапынан жағымсыз әсерлер байқалды, ол флуконазолмен емді тоқтатқаннан кейін жоғалды. Мұндай біріктірілімді қолдануға болады, бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың жиілігін ескеру қажет.  

Вориконазол: (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): Вориконазолды (1 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және флуконазолды  ішке (1-ші күні 400 мг, содан кейін 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде енгізу дені сау 8 еркекте вориконазолдың Cmax және AUC мәндерінің, сәйкесінше, орта есеппен 57%-ға (90% СИ: 20; 107%) және 79%-ға (90% СИ: 40; 128%) артуына әкелді. Вориконазолдың дозасын және/немесе жиілігін төмендету осындай әсердің жойылуына әкелетіні анықталған жоқ. Вориконазолды флуконазолдан кейін қолданғанда вориконазолмен байланысты жағымсыз әсерлерге мониторинг жүргізу ұсынылады.

Зидовудин: флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 84 және 74%-ға арттырды, бұл пероральді зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуіне байланысты. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі де флуконазолмен біріктіріп емдегеннен кейін шамамен 128%-ға ұзарды. Осындай біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттерді зидовудинді қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты бақылау қажет. Зидовудиннің дозасын төмендетуді қарастыруға болады.

Азитромицин:  дені сау 18 сыналушы қатысқан ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеуде бір реттік пероральді 1200 мг доза азитромициннің бір реттік ішілетін 800 мг флуконазол дозасының фармакокинетикасына ықпалы, сондай-ақ флуконазолдың азитромициннің фармакокинетикасына ықпалы бағаланды. Флуконазол мен азитромицин арасында маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер анықталған жоқ.

Ішуге арналған контрацептивтер:  флуконазолдың бірнеше дозасын пайдаланып біріктірілген ішуге арналған контрацептивпен екі фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді. 50 мг дозадағы флуконазолға жүргізілген зерттеулерде гормондардың деңгейіне елеулі ықпалы байқалған жоқ, ал күніне 200 мг қолданғанда этинилэстрадиолдың және левоноргестрелдің AUC мәні сәйкесінше 40%-ға және 24%-ға артты. Осылайша, флуконазолды аталған дозаларда көп реттік қолдану ішуге арналған контрацептив біріктірілімінің тиімділігіне ықпалын тигізуі екіталай. 

Ивакафтор: ивакафтормен, кистоздық фиброздың трансжарғақшалық реттегішінің потенциометрімен (CFTR) бір мезгілде енгізу ивафактордың әсер ету деңгейін 3 есе,  ал гидроксиметил-ивакафтордыкін (М1) - 1,9 есе арттырды.   Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерін қатарлас қабылдап жүрген пациенттерде ивакафтордың дозасын күніне бір рет 150 мг-ге дейін төмендету ұсынылады.

 

Айрықша нұсқаулар

Tinea capitis

Флуконазол балалардағы tinea capitis емдеу үшін зерттелді. Оның  гризеофульвиннен басым еместігі, ал тиімділігінің жалпы көрсеткіші 20%-дан азды құрайтыны дәлелденді. Сондықтан Фангифлюді tinea capitis емдеу үшін пайдаланбау керек.   

Криптококкоз

Басқа жерге орналасқан криптококкозды (мысалы, өкпенің және терінің криптококкозы) емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне дәлелдер шектеулі, сондықтан дозалануына қатысты нұсқаулар жоқ.

Терең эндемиялық микоздар

Эндемиялық микоздардың паракокцидиоидомикоз, лимфа түйіндік споротрихоз және гистоплазмоз сияқты басқа түрлерін емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне дәлелдер жеткіліксіз, сондықтан дозалануына қатысты нақты нұсқаулар жоқ.

Бүйрек жүйесі

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге Фангифлюді сақтықпен тағайындаған жөн.  

Бүйрекүсті безі жеткіліксіздігі

Кетоконазол бүйрекүсті безі жеткіліксіздігін туындататыны белгілі, және бұл флуконазолға да қатысты болуы мүмкін. Преднизонмен қатарлас емдеуге байланысты бүйрекүсті безі жеткіліксіздігі.

Гепатобилиарлы жүйе

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерге Фангифлюді сақтықпен тағайындау керек.   

Фангифлю, ең алдымен, күрделі аурулары бар пациенттерде бауыр тарапынан өліммен аяқталуды қоса, күрделі уыттылықтың сирек жағдайларымен астасады. Флуконазолға байланысты гепатоуыттылық жағдайларында жалпы тәуліктік дозамен, емдеу ұзақтығымен, пациенттің жынысымен, жасымен айқын өзара байланысы байқалған жоқ. Флуконазолдың гепатоуыттылығы әдетте емді тоқтатқан кезде қайтымды болады.

Флуконазолмен емдеу кезеңінде бауыр функциясының сынамалары бұзылған пациенттерде бауырдың күрделі жарақаттарының даумын мұқият бақылаған жөн. Пациентті бауыр тарапынан күрделі жағымсыз әсердің симптомдары жөнінде (елеулі астения, анорексия, жүректің тұрақты айнуы, құсу және сарғаю) хабардар ету қажет. Флуконазолмен емдеу дереу тоқтатылуы тиіс және пациенттің дәрігерге қаралуы қажет.  

Жүрек-қантамыр жүйесі

Флуконазолды қоса, кейбір азолдар электрокардиограммада QT аралығының ұзаруымен байланысты болды. Флуконазол QT аралығының ұзаруын калий ағынының (Ikr) түзелуін тежеу арқылы туындатады. Басқа дәрілік заттардан болған (амиодарон сияқты) QT аралығының ұзаруы  P450 (CYP) 3A4 цитохромын тежеу арқылы күшеюі мүмкін. Постмаркетингтік бақылау кезінде Фангифлю қабылдап жүрген науқастарда QT аралығы ұзаруының және екі бағытты тахикардия жағдайлары өте сирек байқалды. Есепке сондай-ақ жүректің құрылымдық жеткіліксіздігі, электролиттік бұзылулар және қатарлас емдеу сияқты, осы жай-күйлерге түрткі болуы мүмкін көптеген аралас қауіп факторлары бар ауыр науқасты пациенттер де қамтылды. 

Гипокалиемиясы және үдемелі жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде өмірге қауіпті қарыншалық аритмия мен екі бағытты тахикардияның туындау қаупі жоғарылайды.

Осындай әлеуетті проаритмогендік жағдайлары бар пациенттерге Фангифлюді сақтықпен тағайындаған жөн.

Препаратты QT аралығын ұзартатын және Р450 (CYP) 3A4 цитохромы арқылы  метаболизденетін басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде енгізуге болмайды.

Галофантрин

Галофантриннің ұсынылған емдік дозада QTс аралығын ұзартатыны және CYP3A4 субстраты болып табылатыны көрсетілді. Сондықтан флуконазол мен галофантрин бір мезгілде қолдануға ұсынылмайды. 

Дерматологиялық реакциялар

Флуконазолмен емдеу кезінде пациенттерде сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативтік тері реакциялары дамыды. ЖИТС-пен ауыратын пациенттер көптеген дәрілік заттарға ауыр тері реакцияларының дамуына өте бейім. Беткейлік зеңдік инфекциясы бар пациентті емдеу кезінде флуконазолды қолданумен байланысты деп саналатын бөртпелер пайда болса, бұл дәрілік затпен әрі қарай емдеуді тоқтатқан жөн. Егер инвазиялық/жүйелі зеңдік инфекциялары бар пациенттерде бөртпелер пайда болса, оларды мұқият бақылау және буллезді зақымдар немесе мультиформалы эритема пайда болғанда, флуконазол енгізуді тоқтату керек. 

Жоғары сезімталдық (Аса жоғары сезімталдық)

Сирек жағдайларда анафилаксия туралы хабарланды.

P450цитохромы

Флуконазол CYP2C9 күшті тежегіші және CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады. Флуконазол сондай-ақ CYP2C19 тежегіші болып табылады. Фангифлюмен емдегенде, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін емдік аясы тар дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерді мұқият бақылау қажет.

Терфенадин

Күніне 400 мг-ден төмен дозадағы флуконазолды терфенадинмен бір мезгілде енгізгенде мұқият бақылау қажет. 

Қосымша заттар

Капсулалардың құрамында лактоза моногидраты бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл дәріні қабылдамауы тиіс. 

Жүктілік

Бақылау әдісімен зерттеу флуконазолды бірінші триместр кезінде қабылдаған әйелдерде өздігінен түсік тастау қаупінің жоғарылағанын көрсетті.

Анасы кемінде үш ай бойы немесе одан ұзағырақ кокцидиоидомикозға байланысты флуконазолдың жоғары (күніне 400 - 800 мг) дозаларымен ем қабылдаған емшек еметін нәрестелерде туа біткен көптеген ауытқулар (брахицефалияны, құлақ дисплазиясын, алып маңдай еңбегін, ортан жіліктің қисаюын және иық-кәрі жілік синостозын қоса) туралы хабарланды. Флуконазолды қолдану мен осы жағдайлар арасындағы өзара байланыс белгісіз.

Жануарларға жүргізілген зерттеулер ұрпақ өрбітуге уыттылығын көрсетті. 

Егер айқын қажеттілігі жоқ болса, жүктілік кезінде флуконазолды стандартты дозаларда және қысқа уақыттық ем ретінде қолданбау керек.

Өмір үшін қауіпті инфекцияларды қоспағанда, жүктілік кезінде флуконазолды жоғары дозаларда және/немесе  ұзақ емдеуге пайдаланбау керек.  

Емшек емізу

Флуконазол емшек сүтіне қан сарысуындағы концентрациясына қарағанда азырақ өтеді. Флуконазолдың 200 мг немесе одан азырақ стандартты дозасын бір реттік қолданудан кейін емшек емізуді жалғастыруға болады. 

Көп реттік қолданудан немесе жоғары дозаларын қабылдаудан кейін емшек емізуді жалғастыру ұсынылмайды.

Фертильділік

Флуконазол егеуқұйрықтардың еркектері мен ұрғашыларының фертильділігіне ықпал еткен жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері  

Автокөлікті басқарғанда немесе техниканы пайдаланғанда сақ болу керек, өйткені бас айналу және құрысулар пайда болуы мүмкін. Фангифлюдің көлік құралын жүргізу және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне ықпал етуіне зерттеулер жүргізілмеген.

Пациенттерге Фангифлюді қабылдау кезінде бас айналудың немесе құрысулардың болуы мүмкін екенін ескерту және осы симптомдардың кез келгені пайда болғанда көлік құралын басқармауды және механизмдермен жұмыс істемеуді ұсыну керек. 

 

Артық дозалануы

Фангифлюдің артық дозалануы туралы хабарланды, және елестеулер мен параноидальді мінез-құлық туралы хабарланды.

Артық дозаланған жағдайда симптоматикалық емдеу (демеуші шаралармен және қажет болса асқазанды шаю) ұсынылады.

Флуконазол негізінен несеппен шығарылады; диурездің мәжбүрлі көлемі элиминация жылдамдығын арттыруы ықтимал. Үш сағаттық гемодиализ  сессиясы плазмадағы деңгейін шамамен 50% төмендетеді.

 

Шығарылу түрі және қаптамасы

1 капсуладан алюминий фольгадан және поливинилхлоридті үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

1 пішінді қаптамадан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған. 

 

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде,  25ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

 

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. 

 

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы