Достинекс, 0,5 мг, таблетки №8, пачка картонная
Торговое название
Достинекс®
Международное непатентованное название
Каберголин
Лекарственная форма
Таблетки, 0,5 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - каберголин 0,5 мг,
вспомогательные вещества: лактоза безводная, лейцин.
Описание
Таблетки продолговатой формы с плоской поверхностью, белого цвета, с маркировкой «РU» и с риской с одной стороны и цифрой «700» с другой стороны и с короткими насечками над и под центральным «0» в цифре.
Фармакотерапевтическая группа
Мочеполовая система и половые гормоны. Другие препараты для лечения гинекологических заболеваний. Пролактина секреции ингибиторы. Каберголин.
Код АТХ G02CB03
Фармакологические свойстваФармакокинетика
Каберголин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5 - 4 часа. Период полувыведения каберголина, оцениваемый по скорости выведения с мочой, составляет 63 - 68 часов при нормальном уровне пролактина и 79 - 115 часов при гиперпролактинемии. Вследствие длительного периода полувыведения состояние равновесной концентрации достигается через 4 недели, что подтверждается средними значениями максимальной концентрации каберголина в плазме крови, полученными после его однократного приема (37 пг/мл ± 8 пг/мл) и многократного приема в течение 4 недель (101 пг/мл ± 43 пг/мл). Через 10 дней после приема препарата в моче и кале обнаруживаются соответственно около 18 % и 72 % от принятой дозы, причем доля неизмененного препарата в моче составляет 2 - 3 %. Основным продуктом метаболизма каберголина, идентифицированным в моче, является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4 - 6 % от принятой дозы. Содержание в моче 3 дополнительных метаболитов не превышает 3 % от принятой дозы. Установлено, что продукты метаболизма обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина по сравнению с каберголином. Каберголин при концентрациях 0,1-10 нг/мл связывается с белками плазмы крови на 41-42 %.
Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.
Фармакодинамика
Достинекс® является производным алкалоида спорыньи, обладающим дофаминергическим действием и характеризуется мощным и продолжительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза, что ингибирует секрецию пролактина. Кроме того, при приеме более высоких доз по сравнению с таковыми для снижения уровня пролактина в сыворотке крови, Достинекс® обладает центральным дофаминергическим эффектом вследствие стимуляции D2-рецепторов.
Эффект развивается быстро, снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается в течение 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7-28 дней при нормальном уровне пролактина и гиперпролактинемии, и до 14-21 дней - у женщин в послеродовом периоде. Степень и длительность снижения уровня пролактина зависит от дозы препарата. Достинекс® обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола.
К фармакодинамическим воздействиям Достинекса®, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение артериального давления (АД). При однократном приеме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 часов и его выраженность и частота возникновения зависят от дозы препарата.
Показания к применению
- предотвращение физиологической лактации после родов
- подавление уже установившейся послеродовой лактации:
а) после родов при нежелании матери кормить грудью, или если кормление грудью противопоказано матери либо ребенку по медицинским причинам;
б) после рождения мертвого плода или аборта
- лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, таких как аменорея, олигоменорея, ановуляция, галакторея
- пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро - и макропролактиномы); идиопатическая гиперпролактинемия, синдром "пустого" турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды.
Предотвращение лактации: 1 мг однократно (2 таблетки по 0,5 мг), в первый день после родов.
Подавление установившейся лактации: по 0,25 мг (1/2 таблетки) два раза в сутки через каждые 12 часов в течение двух дней (общая доза равна 1 мг). Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг в неделю в один прием (1 таблетка 0,5 мг) или в два приема (по 1/2 таблетки 0,5 мг, например, в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы должно проводиться постепенно, предпочтительно на 0,5 мг в неделю с месячным интервалом до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может колебаться от 0,25 до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией не должна превышать 4,5 мг в неделю.
В зависимости от переносимости, недельную дозу можно принимать однократно или разделить на 2 и более приемов в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю, поскольку переносимость таких доз при приеме один раз в неделю оценивалась лишь в небольшом числе случаев.
Во время подбора дозы пациентов необходимо наблюдать с целью определения наименьшей эффективной дозы. Уровень пролактина в сыворотке крови следует определять ежемесячно, поскольку его нормализация обычно наблюдается в течение 2–4 недель после подбора эффективной дозы.
После отмены препарата Достинекс® обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако в некоторых случаях отмечается стойкое уменьшение уровня пролактина в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после отмены препарата Достинекс®.
Максимальная доза составляет 3 мг в сутки.
Применение у детей
Безопасность и эффективность Достинекса® у лиц младше 16 лет не
установлены.
Применение у пожилых пациентов
В силу особых показаний для применения Достинекса® опыт его использования у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Доступные данные не свидетельствуют о каком-либо особом риске.
Побочные действия
При применении каберголина зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (от <1/10000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).
Очень часто
- сердечная вальвулопатия (включая клапанную регургитацию) и связанные нарушения (перикардит и экссудативный перикардит)
- головная боль⃰, вертиго/головокружение
- тошнота⃰, диспепсия, гастрит, боль в животе⃰
- астения⃰⃰ ⃰ ⃰, повышенная утомляемость
Часто
- сонливость
- депрессия
- ортостатическая гипотензия, гипотензивное действие при длительном применении, приливы⃰ ⃰
- запор, рвота⃰ ⃰
- боль в молочных железах
- бессимптомное снижение артериального давления (систолическое артериальное давление ≥ 20 мм. рт. ст. и диастолическое артериальное давление ≥ 10 мм рт. ст.)
Нечасто
- ощущение сердцебиения
- диспноэ, экссудативный плеврит, фиброз (включая легочный фиброз), носовое кровотечение
- реакции гиперчувствительности
- преходящая гемианопсия, обморок, парестезии
- повышение либидо
- спазм сосудов пальцев, обморок
- отек, периферический отек
- сыпь, алопеция (выпадение волос)
- судороги мышц ног
- снижение уровня гемоглобина в течение первых нескольких месяцев после восстановления менструации у женщин с аменореей
Редко
- боль в эпигастральной области
Очень редко
- плеврофиброз
Неизвестно
- стенокардия
- нарушения со стороны органов дыхания, дыхательная недостаточность, плеврит, боль в грудной клетке
- внезапное засыпание, тремор
- нарушение зрения
- агрессивность, бред, гиперсексуальность, патологическое влечение к азартным играм, психотические нарушения, галлюцинации
- нарушение функции печени
- повышение уровня креатинфосфокиназы, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени
* Очень часто у пациентов, получавших препарат для лечения нарушений, связанных c гиперпролактинемией; часто у пациентов, получавших препарат для предотвращения или подавления лактации.
** Часто у пациентов, получавших препарат для лечения нарушений, связанных c гиперпролактинемией; нечасто у пациентов, получавших препарат для предотвращения или подавления лактации.
*** Очень часто у пациентов, получавших препарат для лечения нарушений, связанных c гиперпролактинемией; нечасто у пациентов, получавших препарат для предотвращения или подавления лактации.
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного препарата, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата.
Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к каберголину или другим компонентам препарата, а также к любым алкалоидам спорыньи
- непереносимость галактозы
- недостаточностьлактазы Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция
- артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия
- наличие в анамнезе заболеваний, связанных с фиброзом (легочный, перикардиальный или ретроперитонеальный фиброз)
- при длительном лечении признаки сердечной вальвулопатии по данным эхокардиографии до лечения
- детский возраст до 16 лет
Лекарственные взаимодействия
Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.
Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции дофаминовых рецепторов, его нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты дофамина (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид и др.), так как они могут ослабить действие Достинекса®, направленное на снижение уровня пролактина.
Каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками-макролидами (например, эритромицином), так как это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.
Особые указания
Достинекс® как и другие производные алкалоидов спорыньи следует назначать с осторожностью при следующих состояниях и/или заболеваниях: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно, пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения, наличие в анамнезе тяжелых психических заболеваний, особенно психозов.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы и галактозы, принимать Достинекс® не следует.
Печеночная недостаточность
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), которым показана длительная терапия препаратом Достинекс®, следует рассмотреть возможность приема препарата в более низких дозах.
Ортостатическая гипотензия
После приема каберголина может развиться ортостатическая гипотензия. На фоне терапии препаратами, оказывающими гипотензивное действие, каберголин следует применять с осторожностью.
Фиброз и сердечная вальвулопатия
После длительного применения производных алкалоидов спорыньи, являющихся агонистами рецепторов 5HT2B, например каберголина, наблюдались состояния, протекающие с фиброзом тканей и воспалением серозных оболочек, такие как плеврит, экссудативный плеврит, плеврофиброз, легочной фиброз, перикардит, экссудативный перикардит, фиброз одного или нескольких сердечных клапанов (аортального, митрального и трехстворчатого) или ретроперитонеальный фиброз. В некоторых случаях интенсивность симптомов или проявлений сердечной вальвулопатии уменьшалась после отмены каберголина.
При развитии экссудативного плеврита/плеврофиброза было зарегистрировано увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) выше нормы. В случае необъяснимого патологического увеличения СОЭ рекомендуется выполнение рентгенографии органов грудной клетки.
При кумуляции дозы каберголина наблюдались случаи вальвулопатии, в связи с этим, для лечения следует использовать наименьшую эффективную дозу препарата. Врач при каждом осмотре пациента должен оценивать потенциальные риск и пользу при применении каберголина с целью определения необходимости его дальнейшего продолжения.
До начала длительного лечения препаратом
Для выявления возможной бессимптомной патологии сердечных клапанов всем пациентам необходимо выполнить обследование сердечно-сосудистой системы, включающее эхокардиографию.
Также до начала лечения целесообразно определить скорость оседания эритроцитов (СОЭ) или уровень других маркеров воспаления, оценить функцию легких, выполнить рентгенографию органов грудной клетки и оценить функцию почек.
Данные о возможном ухудшении течения основного заболевания у пациентов с клапанной регургитацией отсутствуют. При выявлении фиброза сердечных клапанов назначать каберголин не следует.
В процессе длительного лечения
Фиброзные изменения могут развиваться бессимптомно, поэтому пациентов
необходимо регулярно наблюдать с целью выявления возможных проявлений прогрессирующего фиброза.
Следовательно, во время лечения необходимо обращать внимание на следующие признаки и симптомы:
· плевролегочные заболевания, которые могут проявляться диспноэ, одышкой, упорным кашлем или болью в грудной клетке;
· почечная недостаточность, обструкция мочеточников или сосудов брюшной полости, которая может проявляться болью в поясничной области или боку и отеком нижних конечностей, а также любые объемные образования или болезненность в брюшной полости, которые могут указывать на ретроперитонеальный фиброз;
· сердечная недостаточность, поскольку клапанный или перикардиальный фиброз часто проявляются сердечной недостаточностью. Таким образом, при появлении указанных симптомов необходимо исключить фиброз клапанов (и констриктивный перикардит).
С целью выявления фиброзных изменений рекомендуется проведение должного клинического диагностического мониторинга. После начала лечения первое эхокардиографическое обследование необходимо выполнить в течение 3–6 месяцев; впоследствии необходимость эхокардиографического обследования должна определяться результатами должного клинического обследования в каждом конкретном случае с уделением особого внимания вышеупомянутым признакам и симптомам, но оно должно выполняться не реже одного раза в 6–12 месяцев.
При выявлении впервые при эхокардиографии клапанной регургитации, ограничения подвижности створок клапанов или их утолщения, а также при выявлении признаков утяжеления течения названных состояний, лечение каберголином должно быть прекращено.
Необходимость использования других методов обследования (например, клинического обследования, включающего аускультацию сердца, рентгенологического исследования и компьютерной томографии) должна определяться индивидуально.
Дополнительное лабораторное обследование, например определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и содержания креатинина в сыворотке крови, следует проводить при необходимости подтверждения фиброзных изменений.
Сонливость/внезапное засыпание
Применение каберголина сопровождалось развитием сонливости. Применение агонистов дофамина может сопровождаться эпизодами внезапного засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу Достинекса® или прекратить терапию.
Предотвращение и подавление физиологической лактации
Каберголин, как и другие производные алкалоидов спорыньи, не следует назначать женщинам с обусловленной беременностью артериальной гипертензией, например с преэклампсией или послеродовой гипертензией, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск, связанный с лечением.
Во избежание возникновения постуральной гипотензии у кормящих грудью матерей, получающих каберголин для подавления лактации, его разовая доза не должна превышать 0,25 мг.
Лечение нарушений, обусловленных гиперпролактинемией
В связи тем, что гиперпролактинемия с аменореей или галактореей и бесплодием может наблюдаться при опухолях гипофиза, до начала лечения каберголином функция этой железы должна быть всесторонне исследована.
Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом.
До начала лечения каберголином следует исключить беременность. В связи с все еще недостаточным опытом клинического применения каберголина и его длинным периодом полувыведения, в качестве меры предосторожности после появления овуляторных циклов желающим забеременеть женщинам рекомендуется прекратить прием каберголина за один месяц до предполагаемого зачатия.
Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации - каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения Достинексом®, а также после отмены препарата и до повторения ановуляции.
Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.
Психические расстройства
За пациентами следует вести регулярное наблюдение с целью выявления признаков расстройств контроля над побуждениями. Пациенты и лица, осуществляющие за ними уход, должны быть осведомлены о том, что во время лечении дофаминовыми агонистами, в том числе Достинексом®, возможно возникновение поведенческих симптомов расстройств контроля над побуждениями, включая патологическое влечение к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, импульсивное обжорство и компульсивное переедание. При возникновении этих симптомов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы и постепенной отмены препарата.
Беременность
Надлежащих и строго контролируемых исследований по изучению каберголина у беременных женщин не проводилось.
Перед началом лечения Достинексом® необходимо исключить беременность.
Каберголин следует применять у беременных женщин только при явной на то необходимости и после тщательной оценки соотношения риска и пользы, связанных с применением препарата.
С учетом длительного периода полувыведения каберголина (79–115 часов) и ограниченных данных о воздействии препарата на плод женщинам, планирующим беременность, после появления регуляторных овуляторных циклов следует прекратить прием каберголина за один месяц до предполагаемого зачатия. Это позволит предотвратить возможное воздействие препарата на плод и не повлияет на способность к зачатию, поскольку овуляторные циклы сохраняются в некоторых случаях в течение 6 месяцев после прекращения лечения. При наступлении беременности во время лечения каберголин следует отменить сразу после ее подтверждения для уменьшения длительности воздействия препарата на плод.
Период лактации
Сведений о выведении препарата с грудным молоком нет, однако, при отсутствии эффекта применения Достинекса® для предотвращения или подавления лактации матерям следует отказаться от грудного вскармливания. При нарушениях, связанных с гиперпролактинемией, Достинекс® не следует назначать матерям, желающим кормить грудью.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
В начале лечения пациентам следует быть осторожными при выполнении действий, требующих быстрой и точной реакции.
Пациенты, принимающие Достинекс®, у которых наблюдаются сонливость и (или) внезапное засыпание, должны быть предупреждены о том, что им рекомендуется воздержаться от вождения автомобиля и от выполнения работы (например, с механизмами), при которой пониженное внимание могло бы создать для них или окружающих риск серьезных повреждений или смерти, до исчезновения повторяющихся эпизодов внезапного засыпания или сонливости.
Передозировка
Симптомы: симптомы схожи с симптомами гиперстимуляции дофаминовых рецепторов, а именно тошнота, рвота, диспептические расстройства, ортостатическая гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.
Лечение: общие поддерживающие мероприятия, направленные на выведение не всосавшегося препарата и, при необходимости, поддержание артериального давления. Рекомендуется назначение антагонистов дофамина.
Форма выпуска и упаковка
По 2 или 8 таблеток помещают во флаконы из янтарного стекла класса I с алюминиевой винтовой крышкой для контроля первого вскрытия или флаконы из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с полипропиленовой (ПП) крышкой с защитой от вскрытия детьми.
Алюминиевая винтовая крышка для контроля первого вскрытия, используемая в качестве средства укупорки для стеклянных флаконов, оснащена прокладкой из полиэтилена низкой плотности/термопластичного эластомера (ПЭНП/ТПЭ), исполняющей роль контейнера с силикагелем, снизу закрытого пластиковой крышкой с пористой бумагой.
Полипропиленовая крышка с защитой от вскрытия детьми, используемая в качестве средства укупорки для ПЭВП-флакона, оснащена внутренним ПЭНП-контейнером для влагопоглотителя, заполненным силикагелем.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Саудалық атауы
Достинекс®
Халықаралық патенттелмеген атауы
Каберголин
Дәрілік түрі
Таблеткалар, 0,5мг
Құрамы
Бір таблетка құрамында
белсенді зат - 0,5 мг каберголин,
қосымша заттар: сусыз лактоза, лейцин.
Сипаттамасы
Ұзынша пішінді, беткейі жалпақ, ақ түсті, бір жағында «РU» таңбасы мен сызығы және екінші жағында «700» саны мен ортаңғы «0» санының асты-үстінде қысқа кертіктері бар таблеткалар.
Фармакотерапиялық тобы
Несеп-жыныс жүйесі және жыныс гормондары. Гинекологиялық ауруларды емдеуге арналған басқа препараттар. Пролактин секрециясының тежегіштері. Каберголин.
АТХ коды G02CB03
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Каберголин асқазан-ішек жолынан жылдам сіңіріледі, қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына 0,5 - 4 сағаттан соң жетеді. Каберголиннің несеппен шығарылу жылдамдығына қарай бағаланатын жартылай шығарылу кезеңі пролактиннің қалыпты деңгейі кезінде 63 - 68 сағатты және гиперпролактинемия кезінде 79 - 115 сағатты құрайды. Жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығы салдарынан, тепе-теңдік концентрациясы күйіне 4 аптадан соң жетеді, мұны каберголиннің оны бір рет (37 пг/мл ± 8 пг/мл) және 4 апта бойы бірнеше рет (101 пг/мл ± 43 пг/мл) қабылдағаннан кейін алынған қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясының орташа мәндерінен көруге болады. Препаратты қабылдағаннан кейін 10 күннен соң несеп пен нәжісте қабылданған дозасының сәйкесінше 18 % және 72 %-ына жуығы анықталады, және несептегі өзгермеген препараттың үлесі 2 - 3 % құрайды. Каберголин метаболизмінің несепте идентификацияланған негізгі өнімі қабылданған дозасының 4 - 6 %-ына дейінгі концентрациядағы 6-аллил-8β-карбокси-эрголин болып табылады. Қосымша 3 метаболитінің несептегі мөлшері қабылданған дозасының 3 %-ынан аспайды. Метаболизмі өнімдерінің каберголинмен салыстырғанда, пролактин секрециясының бәсеңдеуіне қатысты әсері едәуір аз. Каберголиннің 0,1-10 нг/мл концентрацияларда қан плазмасы ақуыздарымен 41-42 %-ға байланысатынын көрсетті.
Ас ішу каберголиннің сіңірілуі мен таралуына әсер етпейді.
Фармакодинамикасы
Достинекс® дофаминергиялық әсері бар қастауыш алкалоидының туындысы болып табылады және гипофиздің лактотропты жасушаларының D2-дофаминдік рецепторларының тікелей стимуляциялануы түрткі болатын, пролактинді күшті және ұзақ уақыт бойы төмендететін әсерге ие, бұл пролактин секрециясын тежейді. Бұдан өзге, пролактиннің қан сарысуындағы деңгейін төмендетуге арналған осындайлармен салыстырғанда жоғарырақ дозаларын қабылдағанда, Достинекс® D2-рецепторларды стимуляциялауының салдарынан орталықтық дофаминергиялық әсерге ие.
Әсері жылдам дамиды, қан плазмасындағы пролактин концентрациясының төмендеуі препаратты қабылдағаннан кейінгі 3 сағат ішінде байқалады және пролактиннің қалыпты деңгейінде және гиперпролактинемия кезінде 7-28 күн бойы, және босанғаннан кейінгі кезеңдегі әйелдерде - 14-21 күнге дейін сақталады. Пролактиндеңгейін төмендету дәрежесі мен ұзақтығы препараттың дозасына тәуелді. Достинекс® қатаң іріктегіштік әсерге ие, гипофиздің басқа гормондары мен кортизолдың базальді секрециясына ықпал етпейді.
Достинекстің® емдік әсерімен байланысты емес фармакодинамикалық әсерлеріне тек артериялық қысымды (АҚ) төмендету жатады. Препаратты бір рет қабылдағанда ең жоғарғы гипотензиялық әсері алғашқы 6 сағат ішінде білінеді және оның айқындығы мен туындау жиілігі препараттың дозасына тәуелді.
Қолданылуы
- босанғаннан кейінгі физиологиялық лактацияны болдырмау үшін
- босанғаннан кейін басталып кеткен лактацияны бәсеңдету үшін:
а) босанулардан кейін анасы емшекпен тамақтандырғысы келмеген жағдайда, немесе егер, анасына немесе баласына медициналық көрсетілімдер бойынша емшекпен тамақтандыру қарсы көрсетілімді болса;
б) шарана өлі туылғаннан немесе аборттан кейін
- аменорея, олигоменорея, ановуляция, галакторея сияқты, гиперпролактинемиямен байланысты бұзылуларды емдеу үшін
- гипофиздің пролактин секрециялайтын аденомаларында (микро - және макропролактиномаларда); идиопатиялық гиперпролактинемияда, гиперпролактинемимен астасқан "бос" түрік ертоқымы синдромында
Қолдану тәсілі мен дозалары
Ішке, тамақтан кейін.
Лактацияны болдырмау үшін: босанғаннан кейінгі алғашқы күні бір рет 1 мг (0,5 мг-ден 2 таблеткасы).
Басталып кеткен лактацияны бәсеңдету үшін: екі күні бойы әр 12 сағат сайын, тәулігіне екі рет 0,25 мг-ден (1/2 таблетка) (жалпы дозасы 1 мг тең). Гиперпролактинемиямен байланысты бұзылуларды емдеу үшін: ұсынылатын бастапқы дозасы аптасына бір рет қабылданатын(0,5 мг 1 таблетка)немесе екі бөліп қабылданатын (0,5 мг таблетканың 1/2, мысалы, дүйсенбі және бейсенбі күндері) 0,5 мг құрайды. Апталық дозасын арттыру біртіндеп, дұрысы аптасына 0,5 мг-ден бір ай аралықпен, оңтайлы емдік әсеріне жеткенге дейін жүргізілуі тиіс. Емдік дозасы әдетте, аптасына 1 мг құрайды, бірақ, аптасына 0,25-тен 2 мг-ге дейін ауытқып отыруы мүмкін. Гиперпролактинемиясы бар пациентәйелдер үшін ең жоғарғы дозасы аптасына 4,5 мг аспауы тиіс.
Көтерімділігіне байланысты, апталық дозасын бір рет қабылдауға немесе аптасына2 немесе одан да көп қабылдауларға бөлуге болады. Апталық дозасын бірнеше қабылдауға бөлу препаратты аптасына 1 мг көп дозада тағайындаған жағдайларда ұсынылады, өйткені ондай дозаларының көтерімділігі аптасына бір рет қабылдағанда тек аздаған жағдайларда ғана бағаланған.
Дозасын таңдау кезінде ең аз тиімді дозасын анықтау мақсатында пациенттерді қадағалау қажет.Қан сарысуындағы пролактин деңгейін ай сайын анықтау керек, өйткені оның қалыпқа түсуі, әдетте, тиімді дозасын таңдағаннан кейін 2–4 апта ішінде байқалады.
Достинекс® препаратын тоқтатқаннан кейін, әдетте, гиперпролактинемияның қайталануы байқалады. Алайда, кей жағдайларда пролактин деңгейінің бірнеше ай бойы тұрақты түрде азаюы білінеді.Әйелдердің көпшілігінде овуляторлық циклдар Достинекс® препаратын тоқтатқаннан кейін кемінде 6 ай бойы сақталады.
Ең жоғарғы дозасы тәулігіне 3 мг құрайды.
Балаларда қолданылуы
Достинекс® препаратының 16 жасқа толмаған адамдардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.
Егде жастағы пациенттерде қолданылуы
Достинекс® препаратын қолдануға арналған айрықша нұсқаулар бар болғандықтан, оны егде жастағы пациенттерде пайдалану тәжірибесі тым шектеулі. Қолжетімді мәліметтер қандай-да бір қауіп барын көрсетпейді.
Жағымсыз әсерлері
Каберголинді қолданған кезде жағымсыз әсерлер тіркелген, олар төмендегідей көріну жиілігі бойынша жіктелген: өте жиі (³ 1/10), жиі ( ≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес( ≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (<1/10000) және белгісіз (қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес).
Өте жиі
- жүрек вальвулопатиясы(клапандық регургитацияны қоса) және онымен байланысты бұзылулар (перикардит және экссудатты перикардит)
- бас ауыруы⃰, вертиго/бас айналуы
- жүрек айнуы⃰, диспепсия, гастрит, іш ауыруы⃰
- астения⃰⃰ ⃰ ⃰, қатты қажу
Жиі
- ұйқышылдық
- депрессия
- ортостаздықгипотензия, ұзақ уақыт қолданылғандағы гипотензиялық әсері, қан кернеулері⃰⃰
- іш қатуы, құсу⃰ ⃰
- сүт бездерінің ауыруы
- артериялық қысымның симптомсыз төмендеуі (систолалық артериялық қысым ≥ 20 мм.сн. бағ. және диастолалық артериялық қысым ≥ 10 мм сн. бағ.)
Жиі емес
- жүрек қағуын сезіну
- диспноэ, экссудатты плеврит, фиброз (өкпе фиброзын қоса), мұрыннан қан кету
- аса жоғары сезімталдық реакциялары
- өтпелі гемианопсия, естен тану, парестезиялар
- либидо жоғарылауы
- саусақтар қантамырларының түйілуі, естен тану
- ісіну, шеткері ісіну
- бөртпе, алопеция (шаштың түсуі)
- аяқ бұлшықеттерінің құрысуы
- аменореясы бар әйелдерде етеккір қалпына келгеннен кейінгі алғашқы бірнеше ай ішінде гемоглобин деңгейінің төмендеуі
Сирек
- эпигастрий аймағының ауыруы
Өте сирек
- плеврофиброз
Белгісіз
- стенокардия
- тыныс мүшелері тарапынан бұзылулар, тыныс алу жеткіліксіздігі, плеврит, кеуде қуысының ауыруы
- кенеттен ұйықтап кету, тремор
- көрудің бұзылуы
- озбырлық, еліру, гиперсексуалдылық, құмар ойындарға патологиялық құмарлық, психоздық бұзылулар, елестеулер
- бауыр функциясының бұзылуы
- креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, бауырфункциясының биохимиялық көрсеткіштерінің нормадан ауытқуы
* Препаратты гиперпролактинемиямен байланысты бұзылуларды емдеу үшін қабылдаған пациенттерде өте жиі; препаратты лактацияны болдырмау немесе бәсеңдету үшін қабылдаған пациенттерде жиі.
** Препаратты гиперпролактинемиямен байланысты бұзылуларды емдеу үшін қабылдаған пациенттерде жиі; препараттылактацияны болдырмау немесе бәсеңдету үшін қабылдаған пациенттерде жиі емес.
*** Препаратты гиперпролактинемиямен байланысты бұзылуларды емдеу үшін қабылдаған пациенттерде өте жиі; препаратты лактацияны болдырмау немесе бәсеңдету үшін қабылдаған пациенттерде жиі емес.
Болжамды жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді хабарлау
Дәрілік препаратты тіркегеннен кейін анықталған болжамды жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді хабарлаудың маңызы зор. Бұл дәрілік препараттың пайдасы мен қаупінің арақатынасына мониторинг жүргізуді жалғастыруға мүмкіндік береді.
Медицина қызметкерлері мен пациенттердің кез келген жағымсыз реакциялар туралы медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайға хабарлауы сұралады.
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- каберголинге немесе препараттың басқа компоненттеріне, сондай-ақ, кез келген қастауыш алкалоидтарына жоғары сезімталдық
- галактозаны көтере алмаушылық
- Лапп лактазасы жеткіліксіздігі
- глюкоза-галактоза мальабсорбциясы
- жүктілік аясында дамыған артериялық гипертензия, мысалы, преэклампсия немесе босанғаннан кейінгі артериялық гипертензия
- анамнезде фиброзбен байланысты аурулардың (өкпенің, перикардтың немесе ретроперитонеальді фиброз) болуы
- емдеуге дейінгі эхокардиография мәліметтері бойынша жүрек вальвулопатиясы белгілерін ұзақ уақыт емдегенде
- 16 жасқа дейінгі балаларға
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Каберголин мен басқа қастауыш алкалоидтарының өзара әрекеттесуі туралы ақпарат жоқ, сондықтан, каберголинмен ұзақ уақыт емдеу кезінде бұл дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.
Каберголиннің емдік әсерін дофаминдік рецепторларды тікелей стимуляциялау жолымен беретін болғандықтан, оны дофамин антагонистері ретінде әсер ететін препараттармен (фенотиазиндер, бутирофенондар, тиоксантендер, метоклопрамид және т.б.) бір мезгілде тағайындауға болмайды, өйткені олар Достинекс® препаратының пролактин деңгейін төмендетуге бағытталған әсерін әлсіретуі мүмкін.
Каберголинді макролид-антибиотиктермен (мысалы, эритромицинмен) бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені бұл каберголиннің жүйелі биожетімділігінің артуына алып келуі мүмкін.
Айрықша нұсқаулар
Қастауыш алкалоидтарының басқа туындылары сияқты, Достинекс® препаратын келесі жағдайларда және/немесе аурулар кезінде сақтықпен тағайындау керек: жүрек-қантамыр жүйесінің ауыр аурулары, Рейно синдромы, пептидтік ойық жара, асқазан-ішектен қан кетулер, анамнезде ауыр психикалық аурулардың, әсіресе, психоздардың болуы.
Галактозаны көтере алмаушылық, Лапп лактазасы жеткіліксіздігі немесе глюкоза мен галактозаның мальабсорбциясы сияқты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге,Достинекс® препаратын қабылдамау керек.
Бауыр жеткіліксіздігі
Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы) бар, Достинекс® препаратымен ұзақ уақыт емдеу көрсетілген пациенттерге препаратты төменірек дозаларда қабылдау мүмкіндігін қарастыру керек.
Ортостаздық гипотензия
Каберголинді қабылдағаннан кейін ортостаздық гипотензия дамуы мүмкін. Гипотензиялық әсер беретін препараттармен емдеу аясында каберголинді сақ болып қолдану керек.
Фиброз және жүрек вальвулопатиясы
5HT2B рецепторларының агонистері болып табылатын қастауыш алкалоидтары туындыларын, мысалы каберголинді ұзақ уақыт қолданғаннан кейін, плеврит, экссудатты плеврит, плеврофиброз, өкпе фиброзы, перикардит, экссудатты перикардит, жүректің бір немесе бірнеше клапанының (қолқаның, митральді және үшайқармалы клапанының) фиброзы немесе ретроперитонеальді фиброз сияқты, тіндердің фиброзымен және серозды қабықтардың қабынуымен жүретін жағдайлар байқалған. Кей жағдайларда, каберголинді тоқтатқаннан кейін жүрек вальвулопатиясы симптомдарының немесе көріністерінің қарқындылығы азайған.
Экссудаттыплеврит/плеврофиброз дамыған жағдайда, эритроциттердің шөгу жылдамдығының (СОЭ) қалыптан жоғарылап артқаны тіркелген. ЭШЖ патологиялық тұрғыдан түсініксіз артуы жағдайында, кеуде қуысы ағзаларына рентгенография жүргізу ұсынылады.
Каберголиннің дозасы жинақталған жағдайда,вальвулопатия жағдайлары байқалған, соған байланысты, емдеу үшін препараттың ең аз тиімді дозасын пайдалану керек. Дәрігерпациентті әр тексерген сайын, каберголинді қолдануды ары қарай жалғастыру қажеттілігін анықтау мақсатында, қолданудың ықтимал қаупі мен пайдасына баға беріп отыруы тиіс.
Пепаратпен ұзақ уақыт бойы емдеуді бастағанға дейін
Жүрек клапандарының болуы мүмкін симптомсыз патологиясын анықтау үшін, барлық пациенттерге эхокардиографияны қоса, жүрек-қантамыр жүйесіне тексеру жүргізу қажет.
Сонымен қатар, емдеу басталғанға дейін эритроциттердің шөгу жылдамдығын (ЭШЖ)немесе басқа қабыну маркерлерінің деңгейін анықтау, өкпе функциясына баға беру, кеуде қуысы ағзаларына рентгенография жүргізу және бүйрек функциясын бағалау талапқа сай болады.
Клапандық регургитациясы бар пациенттерде негізгі ауру ағымының нашарлауы мүмкіндігі туралы мәліметтер жоқ. Жүрек клапандарының фиброзы анықталған жағдайда, каберголинді тағайындамау керек.
Ұзақ уақыт емдеу үдерісінде
Фиброздық өзгерістер симптомсыз өрбуі мүмкін, сондықтан, үдемелі фиброз көріністерін анықтау мақсатында, пациенттерді жүйелі түрде қадағалап отыру қажет.
Сәйкесінше, емдеу кезінде келесі белгілер менсимптомдарға көңіл бөлу қажет:
· диспноэмен, ентігумен, қатты жөтелмен немесе кеуде қуысының ауыруымен көрініс беруі мүмкін плевра-өкпе аурулары;
· бүйрек жеткіліксіздігі, несепағарлардың немесе құрсақ қуысы қантамырларының обструкциясы, ол бел аумағының немесе бүйірдің ауыруымен және аяқтардың ісінуімен көрініс беруі мүмкін, сондай-ақ, кез келген көлемді түзілімдер немесе ретроперитонеальді фиброзды білдіруі мүмкін құрсақ қуысындағы ауырсынулар;
· жүрек жеткіліксіздігі, өйткені клапандық немесе перикард фиброзыкөбінесе жүрек жеткіліксіздігімен көрініс береді. Сол себепті, аталған симптомдар пайда болған жағдайда, клапандар фиброзының (және констриктивтікперикардиттің) бар-жоқтығын анықтау қажет.
Фиброздық өзгерістерді анықтау мақсатында тиісінше клиникалық диагностикалық мониторинг жүргізу ұсынылады. Емдеуді бастағаннан кейін алғашқы эхокардиографиялық тексеруді 3–6 ай ішінде жүргізу қажет; кейіннен эхокардиографиялық тексеру қажеттілігі әр нақты жағдайда, жоғарыда аталған белгілер мен симптомдарға айрықша көңіл бөле отырып, тиісінше клиникалық тексерудің нәтижелерінен анықталуы тиіс, бірақ ол6–12 айда бір реттен сирек жүргізілмеуі тиіс.
Эхокардиография кезінде алғаш рет клапандықрегургитация, клапан айқармаларының қозғалғыштығының шектелуі немесе олардың жуандауы анықталған жағдайда, сондай-ақ, аталған жағдайлар ағымының ауырлау белгілері анықталған жағдайда, каберголинмен емдеу тоқтатылуы тиіс.
Тексерудің басқа әдістерін (мысалы, жүрек аускультациясын қоса, клиникалық тексеруді, рентгенологиялық зерттеулерді және компьютерліктомографияны) пайдалану қажеттілігі жекелей анықталуы тиіс.
Фиброздық өзгерістерді растау қажет болған жағдайда, қосымша зертханалық тексеру, мысалы эритроциттердің шөгу жылдамдығын (ЭШЖ)және сарысудағыкреатинин мөлшерін анықтауды жүргізу керек.
Ұйқышылдық/кенеттен ұйықтап кету
Каберголинді қолдану ұйқышылдықтың дамуымен қатар жүрген. Дофамин агонистерін қолдану Паркинсон ауруы бар пациенттерде кенеттен ұйықтап кету көріністерімен қатар жүруі мүмкін. Ондай жағдайларлда Достинекс® препаратын дозасын азайту немесе емдеуді тоқтату ұсынылады.
Физиологиялық лактацияны болдырмау және бәсеңдету
Қастауыш алкалоидтарының басқа туындылары сияқты, каберголинді препаратты қолданудың ықтимал пайдасы емдеумен байланысты болуы мүмкін қауіптен асып түсетін жағдайларда болмаса, жүктілік түрткі болған артериялық гипертензиясы, мысалы преэклампсиясы немесе босанғаннан кейінгі гипертензиясы бар әйелдерге тағайындамау керек.
Баласын емізетін, лактацияны бәсеңдету үшінкаберголинді қабылдап жүрген аналарда постуральдігипотензияның туындауын болдырмау үшін оның бір реттік дозасы0,25 мг аспауы тиіс.
Гиперпролактинемия түрткі болған бұзылуларды емдеу
Аменореямен немесе галактореямен және бедеулікпен жүретін гиперпролактинемия гипофиз ісіктері кезінде байқалуы мүмкіндігіне байланысты, каберголинмен емдеуді бастағанға дейін аталған бездіңфункциясы жан-жақты зерттелуі тиіс.
Каберголин гиперпролактинемиялықгипогонадизмі бар әйелдерде овуляция мен фертильділікті қалпына келтіреді.
Каберголинмен емдеуді бастағанға дейін жүктіліктің бар-жоқтығын анықтау керек. Каберголиннің клиникада қолданылу тәжірибесінің әлі де жеткіліксіздігіне және оның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, жүктілікті қалайтын әйелдергеовуляция циклдары пайда болғаннан кейінгі сақтық шарасы ретіндекаберголинді қабылдауды болжамды ұрықтануға дейін бір ай бұрын тоқтату ұсынылады.
Жүктілік етеккір қалпына келгенге дейін басталып кетуі мүмкін болғандықтан, жүктілікті анықтауға арналған тестіні аменорея кезеңі ішінде 4 аптада бір реттен сиретпей, ал етеккір қалпына келгеннен кейін - етеккірдің 3 күннен артық кідіруі байқалған сайын жүргізу ұсынылады. Жүктіліктен сақтанғысы келетін әйелдерге, Достинекс® препаратымен емделу кезінде, сондай-ақ, препаратты тоқтатқаннан кейін және ановуляция қайталанғанға дейін контрацепцияның бөгеттік әдістерін пайдалану керек.
Жүктілігі басталып кеткен әйелдер гипофизұлғаюының симптомдарын дер кезінде анықтау үшін дәрігердің қадағалауында болуы тиіс, өйткені, жүктілік кезінде гипофиздің бұрыннан бар ісіктерінің өлшемдері ұлғаюы мүмкін.
Психикалық бұзылыстар
Қозудың бақылануы бұзылыстарының белгілерін анықтау мақасатында пациенттерді жүйелі түрде қадағалап отыру керек. Пациенттер және оларға күтім жасайтын адамдар, дофамин агонистерімен, соның ішінде Достинекс®препаратымен емделу кезінде мінез-құлықтарында құмар ойындарға патологиялық құмартуды, либидожоғарылауын, гиперсексуалдылықты, компульсивтік шығынданулар немесе сатып алуларды, импульсивтік ашқарақтық пен компульсивтік артық тамақтануды қоса, қозудың бақылануы бұзылыстарының симптомдары туындауы мүмкіндігінен хабардар болуы тиіс. Ондай симптомдар туындаған жағдайда, дозасын азайту және препаратты біртіндеп тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.
Жүктілік
Каберголинді жүкті әйелдерде зерттеп білу мақсатында тиісінше және қатаң бақыланатын зерттеулер жүргізілмеген.
Достинекс® препаратымен емдеуді бастар алдында жүктіліктің бар-жоқтығын анықтау қажет.
Каберголинді жүкті әйелдерде тек аса қажет болған жағдайда және препаратты қолданумен байланысты қауіп мен пайдасының арақатынасын мұқият бағалағаннан кейін ғана қолдану керек.
Каберголиннің жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығын (79–115 сағат) және препараттың шаранаға әсері туралы мәліметтердің шектеулілігін ескере отырып, жүктілікті жоспарлап жүрген әйелдерге овуляция циклдарының реттелуі пайда болғаннан кейін каберголинді қабылдауды жоспарлы ұрықтанудан бір ай бұрын тоқтату керек. Бұл препараттың шаранаға әсер етуі мүмкіндігін болдырмауға мүмкіндік береді және бала көтеруге қабілеттілікке әсер етпейді, өйткені овуляторлық циклдар кей жағдайларда емдеуді тоқтатқаннан кейін 6 ай бойы сақталады. Емделу кезінде жүктілік басталып кеткен жағдайда, препараттың шаранаға әсер ету ұзақтығын азайту үшін, каберголинді ол жағдай расталғаннан кейін бірден тоқтату керек.
Лактация кезеңі
Препараттың емшек сүтімен шығарылатындығы туралы деректер жоқ, алайда, Достинекс® препаратын қолданудың лактацияны болдырмауға немесе бәсеңдетуге әсері болмаған жағдайда, аналар бала емізуден бас тартуы керек. Гиперпролактинемиямен байланысты бұзылулар кезінде, Достинекс® препаратын бала емізуді қалайтын аналарға тағайындамаған дұрыс.
Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері
Емдеудің басында пациенттер жылдам және дәл реакцияны қажет ететін әрекеттерді орындағанда сақ болуы тиіс.
Достинекс® препаратын қабылдап жүрген, ұйқышылдық және (немесе) кенеттен ұйықтап кету байқалған пациенттерге, өздеріне автомобиль жүргізуден және зейін қоюдың нашарлауы өздеріне немесе айналадағылар үшін елеулі зақымданулар емесе өлім қаупін туғызуы мүмкін жұмыстарды атқарудан (мысалы, механизмдермен), кенеттен қалғып кету немесе ұйқышылдықтың қайталанатын көріністері жойылғанға дейін бас тарта тұруға кеңес берілетіндігі ескертілуі тиіс.
Артық дозалануы
Симптомдары: симптомдары дофаминдік рецепторлардың гиперстимуляциясы симптомдарымен ұқсас, атап айтқанда, жүрек айнуы, құсу, диспепсиялық бұзылыстар, ортостаздық гипотензия, сананың шатасуы, психоз, елестеулер.
Емі: сіңіріліп үлгермеген препаратты шығаруға бағытталған жалпы демеуші шаралар және, қажет болса, артериялық қысымды демеп отыру. Дофамин антагонистерін тағайындау ұсынылады.
Шығарылу түрі және қаптамасы
Бірінші ашылуын бақылауға арналған бұрандалы алюминий қақпағы бар, янтарь түстес I класты шыныдан жасалған құтыларға немесе балалардың ашуынан қорғайтын полипропилен (ПП) қақпағы бар, тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған (ТЖПЭ) құтыларға 2 немесе 8 таблеткадан салынған.
Шыны құтылар үшін тығын ретінде пайдаланылатын, алғашқы ашылуын бақылауға арналған бұрандалы алюминий қақпақ кеуекті қағазы бар жабулы пластик қақпақтың астында тығыздығы төмен силикагелі бар контейнердің рөлін атқаратын, полиэтиленнен/термоиілгіш эластомерден (ТТПЭ/ТИЭ) жасалған төсемемен жасақталған.
ТЖПЭ-құты үшін тығын ретінде пайдаланылатын, балалардың ашуынан қорғағышы бар полипропилен қақпақ силикагель толтырылған ылғал сіңіргішке арналған ішкі ТТПЭ-контейнермен жасақталған.
1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.
Сақтау шарттары
25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
2 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы