Дифлюкан, 50 мг, капсулы №7, пачка картонная
Торговое название
Дифлюкан®
Международное непатентованное название
Флуконазол
Лекарственная форма
Капсулы 50 мг и 150 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - флуконазол 50,000 мг и 150,000 мг,
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный.
Состав оболочки капсулы:
Крышка: титана диоксид (Е171), синий патентованный V (Е131), желатин.
Корпус: титана диоксид (Е171), синий патентованный V (Е131), желатин.
Состав чернил: шеллак, железа оксид черный (Е172), бутанол, вода очищенная, пропиленгликоль, спирт метилированный промышленный, 2-пропанол.
Описание
Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №4 со светлой бирюзово-голубой крышкой и белым корпусом, с черным оттиском логотипа Pfizer и надписью FLU-50, содержащие порошок белого цвета (для дозировки 50 мг).
Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №1 со светлыми бирюзово-голубыми крышкой и корпусом, с черным оттиском логотипа Pfizer и надписью FLU-150, содержащие порошок белого цвета (для дозировки 150 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного применения. Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола производные. Флуконазол.
Код АТХ J02AC01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, общая системная биодоступность составляет более 90 %. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Концентрация флуконазола в плазме крови достигает пика через 0,5 - 1,5 ч после приема и пропорциональна принятой дозе.
Уровень равновесной концентрации, равный 90 % достигается к 4 - 5 дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).
Прием нагрузочной дозы, превышающей обычную суточную дозу в два раза, в 1-й день позволяет достичь равновесной концентрации 90 % ко 2-му дню.
Распределение
Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11 - 12 %).
Флуконазол обладает высокой степенью распределения во всех жидкостях организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов c грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его уровней в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. При приеме флуконазола в дозе 50 мг 1 раз в сутки его концентрация в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При приеме в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация на 7 - й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 - месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол определялся в ногтях.
Метаболизм
Флуконазол метаболизируется только до вторичных метаболитов. Из радиоактивной дозы всего 11 % было выведено вместе с мочой в измененной форме. Флуконазол умеренно ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19.
Выведение
Флуконазол, в основном, выводится почками; примерно 80 % принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Период полувыведения из плазмы крови длительный, около 30 часов. Это лежит в основе применения препарата для лечения вагинального кандидоза однократной дозой, один раз в сутки или один раз в неделю для других показаний.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивался с 30 до 98 часов. Вследствие этого необходимо снижение дозы препарата. Флуконазол выводится в процессе гемодиализа и в меньшей степени при помощи перитонеального диализа. После трехчасового сеанса гемодиализа из крови удаляется около 50 % флуконазола.
Фармакокинетика во время лактации
Расчетная суточная доза флуконазола, получаемая из грудного молока (при условии среднего объема потребления молока 150 мл/кг/сутки), в зависимости от средней пиковой концентрации в молоке, составляет 0,39 мг/кг/сутки, что составляет примерно 40 % от рекомендуемой дозы для новорожденных (возрастом < 2 недель) или 13 % от рекомендованной дозы для младенцев при кандидозе слизистых оболочек.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Значения Cmax и AUC у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при приеме перорально однократной дозы флуконазола 50 мг, выше аналогичных значений для здоровых молодых людей мужского пола. Сопутствующий прием диуретиков существенно не влияет на изменение значений AUC и Cmax. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент неизмененного лекарственного препарата в моче (0 - 24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у лиц пожилого возраста в целом ниже, чем аналогичные показатели у более молодых людей. Таким образом, изменение фармакокинетики флуконазола у пожилых пациентов обусловлено снижением характеристик почечной функции для данной группы.
Фармакодинамика
Механизм действия
Дифлюкан® - триазольное противогрибковое средство. Основной механизм действия его заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р - 450 реакции деметилирования 14 - альфа - ланостерола, которая является ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах.Накопление 14 - альфа - метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс лежит в основе противогрибкового действия флуконазола.
Дифлюкан® обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р - 450. Установлено, что Дифлюкан®более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р - 450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома P - 450 млекопитающих.
Дифлюкан® проявляет противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов гриба рода Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет чувствительность в широком диапазоне, а C. kruseiустойчив к воздействию флуконазола.
Дифлюкан® также проявил активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus. gattii, а также против эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Терапия Дифлюканом® по 50 мг в сутки в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Дифлюкан® в дозе 200 - 400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и на реакцию, стимулируемую АКТГ у здоровых людей мужского пола. Ни однократный, ни многократный прием Дифлюкана®в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина.
Механизм развития резистентности
У грибов рода Candidaобнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола повышена, что негативно сказывается на эффективности препарата.
Были зарегистрированы случаи развития суперинфекций, вызываемых грибами рода Candida помимо C. albicans, которые часто по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.
Показания к применению
Дифлюкан® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
- криптококковый менингит
- кокцидиоидомикоз
- инвазивный кандидоз
- кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурияи хронический кожно - слизистый кандидоз
-хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с применениемзубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно
-вагинальныйкандидоз, острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима)
- кандидозный баланит (когда местная терапия не применима)
- дерматомикозы, в том числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций (когда показано системное лечение); дерматофитии ногтей (онихомикоза) (когда лечение другими препаратами неприемлемо)
Дифлюкан® показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
- рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов
- рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива
- для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год)
- профилактика кандидозныхинфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)
Способ применения и дозы
Дифлюкан® принимается перорально. Капсулы необходимо проглатывать целиком и независимо от приема пищи.
Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в соответствии с возрастом, массой тела и дозой. Препарат в форме капсул не предназначен для применения у младенцев и маленьких детей.
Подбор дозы осуществляется в зависимости от типа и степени тяжести грибковой инфекции. Лечение тех видов инфекций, которые требуют применения многократных доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические показателиили лабораторные тесты не будут свидетельствовать о том, что активная грибковая инфекция купирована. Недостаточный курслечения может привести к рецидиву активной инфекции.
Применение у взрослых
Криптококкоз:
1. Лечение криптококкового менингита: насыщающая доза составляет 400 мг в первый день, последующая доза - 200 - 400 мг один раз в сутки от 6 до 8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
2. Поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов: 200 мг один раз в сутки в течение периода времени, установленного лечащим врачом.
Кокцидиоидомикоз: 200 - 400 мг один раз в сутки в течение 11 - 24 месяцев или длительнее, в зависимости от состояния пациента. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки.
Инвазивный кандидоз: насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза - 400 мг один раз в сутки. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после получения первого отрицательного результата на присутствие кандидемии в крови пациента и полного исчезновения симптомов кандидемии.
Лечение кандидоза слизистой оболочки:
1. Орофарингеальный кандидоз: насыщающая доза составляет 200 - 400 мг в первый день, последующая доза - 100 - 200 мг один раз в сутки в течение 7 - 21 дней (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
2. Кандидоз пищевода: насыщающая доза составляет 200 - 400 мг в первый день, последующая доза - 100 - 200 мг один раз в сутки в течение 14 - 30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
3. Кандидурия: 200 - 400 мг один раз в сутки в течение 7 - 21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
4. Хронический атрофический кандидоз: 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней.
5. Хронический кожно - слизистый кандидоз: 50 - 100 мг один раз в сутки продолжительностью до 28 дней. В зависимости от тяжести инфекции или сопутствующего нарушения иммунной функции и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
Предотвращение рецидивов кандидоза слизистой оболочки у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива
1. Орофарингеальный кандидоз: 100 - 200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
2. Кандидоз пищевода: 100 - 200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронически пониженным иммунитетом
Генитальный кандидоз
1. Острый вагинальный кандидоз: 150 мг однократно.
2. Кандидозный баланит: 150 мг однократно.
3. Лечение и профилактика рецидивов вагинального кандидоза (4 или больше эпизодов в год): 150 мг через каждые три дня - суммарно 3 дозы (в 1 - ый, 4 - ый и 7 - ой день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю в течение 6 месяцев.
Дерматомикоз
1. Дерматофития стоп, дерматофития туловища, дерматофития паха, кандидозы: 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день 2 - 4 недели, но для лечения дерматофитии стоп может потребоваться терапия продолжительностью до 6 недель.
2. Разноцветный лишай: 300 - 400 мг один раз в неделю продолжительностью 1 - 3 недели или 50 мг один раз в день 2 - 4 недели.
3. Дерматофития ногтей (онихомикоз): 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет заменен (не вырастет неинфицированный ноготь). Для восстановления ногтей на руках и ногах обычно требуется от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев, соответственно. Тем не менее, скорость роста может значительно отличаться у разных лиц и в зависимости от возраста. В некоторых случаях после успешного завершения лечения продолжительной хронической инфекции ногти остаются деформированными.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией: 200 - 400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как число нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм3.
Пациенты пожилого возраста
Дозировку следует скорректировать, исходя из состояния функции почек
Нарушение функции почек
Дифлюкан® выводится преимущественно с мочой в виде неизмененного действующего вещества. При однократном приеме изменения дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует ввести начальную дозу от 50 мг до 400 мг (на основании рекомендуемой суточной дозы согласно показанию), после чего суточную дозу (в зависимости от показания), принимаемую после начальной нагрузочной дозы устанавливают согласно следующей таблице:
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Процент рекомендуемой дозы |
|
>50 |
100 % |
|
≤50 (без гемодиализа) |
50 % |
|
Гемодиализ |
100 % после каждого гемодиализа |
Пациенты на гемодиализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа; в дни, когда нет диализа, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.
Нарушение функции печени
Данные о применении Дифлюкана® у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому у таких пациентов данный препарат следует применять с осторожностью.
Побочные действия
Все побочные эффекты перечислены в соответствии с частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), неизвестно (оценка не может быть произведена на основании доступных данных).
Часто
- головная боль
- боль в животе, тошнота, рвота, диарея
- увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови
- сыпь
Нечасто
- анемия
- пониженный аппетит
- сонливость, бессонница
- судороги, парестезия, головокружение, изменение вкуса
- вертиго
- запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту
- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина
- зуд, лекарственная сыпь (включая локальную медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение
- миалгия
- повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка
Редко
- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
- анафилаксия
- гипертриглицеридемия,гиперхолестеринемия, гипокалиемия
- тремор
- многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение
интервала QT
- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения
- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (выпадение волос)
Неизвестно
- лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к флуконазолу, к родственным азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата
- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Дифлюкана® в дозе 400 мг в сутки или выше
- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром Р - 450 CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин
- пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, так как капсулы Дифлюкана® содержат лактозу
-беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет (оболочка капсулы содержит запрещенный для применения у детей краситель)
Лекарственные взаимодействия
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопоказано
Цизаприд: были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии, у пациентов, получавших одновременно Дифлюкан®и цизаприд. Одновременное применение Дифлюкана® по 200 мг один раз в день и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTс. Одновременное их применение противопоказано. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.
Терфенадин: по причине удлинения интервала QTс у пациентов, получавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином, развиваются серьезные сердечные аритмии. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTс не наблюдается. Прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более (800 мг) приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина. Одновременное применение Дифлюкана® в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано. Одновременное применение Дифлюкана® в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.
Астемизол: одновременное применение Дифлюкана® и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное их применение противопоказано. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид: одновременное применение Дифлюкана® и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное их применение противопоказано. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.
Хинидин: одновременное применение Дифлюкана® и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное их применение противопоказано. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение Дифлюкана® и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Одновременное их применение противопоказано. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется
Галофантрин: Дифлюкан® может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из - за ингибирующего действия на фермент CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать данной комбинации.
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности
Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы
Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол
Рифампицин: одновременное применение Дифлюкана® и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.
Пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.
Гидрохлортиазид: изменение режима приема флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, не требуется.
Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты
Дифлюкан® является умеренным ингибитором изоферментовцитохрома P – 450 -CYP2C9 и CYP3A4. Дифлюкан® также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с Дифлюканом®. Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирующее действие Дифлюкана® на ферменты продолжается в течение 4 - 5 дней после прекращения лечения данным препаратом из - за длительного периода его полувыведения.
Алфентанил: в ходе одновременного применения Дифлюкана® (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых людей значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования изофермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: Дифлюкан®усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S - амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное применение Дифлюкана® и амфотерицина B показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus.
Антикоагулянты: у пациентов, принимающих Дифлюкан® в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения Дифлюканом® и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянты в сочетании с Дифлюканом®, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины (короткого действия) (например, мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама Дифлюкан® приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. Одновременный пероральный прием Дифлюкана® 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза. Ежедневный пероральный прием Дифлюкана® 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза. При одновременном применении Дифлюкана®и триазолама наблюдается усиление и продление действия триазолама. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают Дифлюкан®, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.
Карбамазепин: Дифлюкан® ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов:некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Дифлюкан® может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных действий.
Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Дифлюканом® (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Дифлюканом®.
Циклофосфамид:комбинированная терапия циклофосфамида и Дифлюкана® приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинацию можно использовать, принимая во внимание повышенный риск увеличения количества билирубина и сывороточного креатинина.
Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Более того, у здоровых людей было показано, что Дифлюкан® значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A - редуктазы (ГМГ – КоA - редуктазы):увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Дифлюкан®назначают одновременно с ингибиторами ГМГ - КоA - редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. При необходимости сопутствующей терапии, пациент должен наблюдаться у врача на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы в организме. Прием ингибиторов ГМГ - КоA - редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза.
Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: Дифлюкан® значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном лечении Дифлюканом® (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорином (в дозе 2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, снизив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус:Дифлюкан® может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из - за ингибирования фермента CYP3A4.
Сиролимус: Дифлюкан® увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.
Такролимус: Дифлюкан®может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.
Лозартан:Дифлюкан®ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Пациенты должны постоянно контролировать артериальное давление.
Метадон: Дифлюкан® может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, при одновременном назначении с Дифлюканом® по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S - (+) - ибупрофен) увеличиваются на 15 % и 82 %, когда Дифлюкан® назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.
Дифлюкан® может увеличивать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Дифлюкана® 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация - время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %. Таким образом, многократное применение Дифлюкана® в вышеуказанных дозах не оказывает влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.
Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.
Фенитоин: Дифлюкан® ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременное многократное применение Дифлюкана® в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к повышению значений AUC24фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.
Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена Дифлюкана®привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительно лечение Дифлюканом®и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены Дифлюкана®.
Рифабутин:одновременное применение с Дифлюканом® приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали Дифлюкан®и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсичности рифабутина, получающих рифабутин и Дифлюкан®одновременно.
Саквинавир: Дифлюкан®повышает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 % соответственно из - за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P - гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.
Препараты сульфонилмочевины: Дифлюкан® удлиняет период полувыведения изплазмы крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.
Теофиллин:прием Дифлюкана® по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих Дифлюкан® и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном назначении с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Таким образом, при назначении в сочетании с данными препаратами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день.
Алкалоид Барвинка: Дифлюкан® может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из - за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А:в описании одного клинического случая пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс - ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и Дифлюканом®, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены приема Дифлюкана®. Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.
Зидовудин: Дифлюкан® увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, из - за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с Дифлюканом®. Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.
Азитромицин: существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 - ый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального Дифлюкана® (400 мг в 1 - ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90 %-ный ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 %-ный ДИ: 40 %, 128 %), соответственно. Одновременное назначение вориконазола и Дифлюкана®в любой дозе не рекомендуется. В случае применения вориконазола непосредственно после Дифлюкана®рекомендуется осуществлять мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.
Особые указания
Дерматофития волосистой части головы
При лечении волосистой части головы у детей Дифлюкан® не превосходит по эффективности гризеофульвин; общая успешность лечения составляет 20 %. Таким образом, Дифлюкан®не следует использовать для лечения дерматофитии волосистой части головы.
Криптококкоз
Доказательных данных об эффективности Дифлюкана®при лечении криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно.
Глубокие эндемические микозы
Доказательные данные по эффективности Дифлюкана®в лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно - лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, вследствие чего дать какие - либо рекомендации относительно дозирования невозможно.
Нарушение функции почек
Дифлюкан® следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек.
Надпочечниковая недостаточность
Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, и это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола. Информацию касательно недостаточности коры надпочечников при одновременной терапии с преднизоном см. в разделе «Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты».
Нарушение функции печени и желчевыводящих путей
Дифлюкан®следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени.
В редких случаях применение флуконазола сопровождается тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой - либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения.
Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени.
Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.
Сердечно - сосудистая система
При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования тока ионов через выпрямляющие калиевые каналы (Ikr). Удлинение интервала QT, вызываемое другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибированием цитохрома P-450CYP 3A4. У пациентов, принимавших Дифлюкан®, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии. Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и полиморфной желудочковой тахикардии.
Дифлюкан® следует с осторожностью назначать пациентам с потенциально проаритмическими состояниями. Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4.
Галофантрин
Галофантрин увеличивает интервал QTс при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.
Кожные реакции
В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты, больные СПИДом, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом. При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними следует вести тщательное наблюдение и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений или многоформной эритемы.
Гиперчувствительность
Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции.
Цитохром P - 450
Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и изофермента CYP3A4, а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими Дифлюкан® одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.
Терфенадин
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача.
Вспомогательные вещества
Капсулы Дифлюкана®содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы принимать данный лекарственный препарат не следует.
Беременность
Существует повышенный риск самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в первом триместре беременности. Было зарегистрировано множество врожденных аномалий (в том числе брахицефалия, дисплазия ушей, гигантский лобный родничок, искривление бедра и плечелучевой синостоз) у новорожденных, чьи матери в течение трех месяцев или дольше получали лечение по поводу кокцидиоидомикоза высокими дозами (400 - 800 мг в сутки) флуконазола. Взаимосвязь между применением флуконазола и этими случаями неизвестна.
Дифлюкан®в стандартных дозах и кратковременное лечение не следует применять во время беременности, если нет очевидной необходимости.
Дифлюкан® в больших дозах и (или) длительное лечение не следует применять во время беременности, за исключением случаев лечения опасных для жизни инфекций.
Период лактации
Концентрации Дифлюкана® в грудном молоке аналогичны его концентрациям в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного приема дозы флуконазола 150 мг.
Но не рекомендуется кормление грудью после многократного применения или приема большой дозы флуконазола.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, наряду с клинической потребностью матери в приеме Дифлюкана® и всеми потенциальными нежелательными эффектами от воздействия Дифлюкана® на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного заболевания матери.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследований по влиянию Дифлюкана® на способность управлять автотранспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. Во время приема Дифлюкана® пациенты могут испытывать головокружение или судорожные приступы, поэтому при возникновении любого из этих симптомов следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами.
Передозировка
Были зарегистрированы случаи передозировки препаратом Дифлюкан®, сопровождавшиеся галлюцинациями и параноидальным поведением.
Лечение - симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Дифлюкан® выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата.
Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень Дифлюкана® в плазме примерно на 50 %.
Форма выпуска и упаковка
По 7 капсул (для дозировки 50 мг) или по 1 капсуле (для дозировки 150 мг) в контурной ячейковой упаковке из прозрачного поливинилхлорида или белого непрозрачного поливинилхлорида/поливинилдихлорида и фольги алюминиевой.
По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
5 лет.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Саудалық атауы
Дифлюкан®
Халықаралық патенттелмеген атауы
Флуконазол
Дәрілік түрі
50 мг және 150 мг капсулалар
Құрамы
Бір капсуланың құрамында
белсенді зат – 50, 000 мг және 150, 000 мг флуконазол,
қосымша заттар: жүгері крахмалы, лактоза моногидраты, магний стеараты, натрий лаурилсульфаты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы.
Капсула қабығының құрамы:
Қақпағы: титанның қостотығы (Е171), патенттелген көк V (Е131), желатин.
Корпусы: титанның қостотығы (Е171), патенттелген көк V (Е131), желатин.
Сияның құрамы: шеллак, темірдің қара тотығы (E172), бутанол, тазартылған су, пропиленгликоль, өндірістік метилденген спирт, 2-пропанол.
Сипаттамасы
Өлшемі №4, ашық көгілдір-ақық түсті қақпағы және ақ корпусы, Pfizer логотипінің қара бедерлемесі және FLU-50 жазуы бар, ішінде ақ түсті ұнтағы бар мөлдір емес қатты желатинді капсулалар (50 мг дозасы үшін).
Өлшемі №1, ашық көгілдір-ақық түсті қақпағы және корпусы, Pfizer логотипінің қара бедерлемесі және FLU-150 жазуы бар, ішінде ақ түсті ұнтағы бар мөлдір емес қатты желатинді капсулалар (150 мг дозасы үшін).
Фармакотерапиялық тобы
Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол.
АТХ коды J02АС01
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Сіңуі
Ішке қабылдағанннан кейін флуконазол жақсы сіңеді, жалпы жүйелі биожетімділігі 90 %-дан астамды құрайды. Бір мезгілде ас ішу препараттың ішке қабылдағандағы сіңуіне әсер етпейді. Флуконазолдың қан плазмасындағы концентрациясы қабылдағаннан кейін 0,5 - 1,5 сағаттан соң ең жоғарғы шыңына жетеді және қабылданған дозасына пропорционал.
Тепе-теңдік концентрациясының 90 %-ға тең деңгейіне емдеуді бастағаннан кейінгі 4 - 5 күнге қарай жетеді (препаратты тәулігіне бір рет бірнеше күн қабылдаған кезде).
Әдеттегі тәуліктік дозасынан екі есе асатын жүктемелік дозасын 1-ші күні қабылдау, 2-ші күнге қарай 90 % тепе-теңдік концентрациясына жетуге мүмкіндік береді.
Таралуы
Таралуының болжамды көлемі организмдегі судың жалпы мөлшеріне жуықтайды. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы төмен (11 - 12 %).
Флуконазолдың организмнің барлық сұйықтықтарында таралу дәрежесі жоғары. Флуконазолдың сілекей мен қақырықтағы деңгейлері оның қан плазмасындағы концентрациясымен ұқсас. Зеңдік менингиті бар пациенттерде флуконазолдың жұлын сұйықтығындағы деңгейі оның қан плазмасындағы деңгейлерінің 80 %-ға жуығын құрайды.
Мүйізгекті қабатта, эпидермисте, дерма мен тер сұйықтығында сарысудағысынан асатын жоғары концентрацияларына жетеді. Флуконазолды 50 мг дозада тәулігіне 1 рет қабылдағанда оның мүйізгекті қабаттағыконцентрациясы 12 күннен соң 73 мкг/г, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң - тек 5,8 мкг/г құрайды. 150 мг дозада аптасына 1 рет қабылдағанда концентрациясы 7-ші күні 23,4 мкг/г, ал екінші дозасын қабылдағаннан кейін 7 күннен соң - 7,1 мкг/гқұрайды.
Флуконазолдың 150 мг дозада аптасына 1 рет 4 ай бойы қолданғаннан кейінгі тырнақтардағы концентрациясы сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымданған тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; емдеу аяқталғаннан кейін 6 айдан соң флуконазол тырнақтарда анықталған.
Метаболизмі
Флуконазол тек екіншілік метаболиттеріне дейін ғана метаболизденеді. Радиоактивті дозасының бар болғаны 11 %-ы несеппен өзгерген күйде шығарылған. Флуконазол CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерін орташа тежейді. Сонымен қатар Флуконазол CYP2C19 изоферментінің де күшті тежегіші болып табылады.
Шығарылуы
Флуконазол, негізінен бүйрекпен шығарылады; қабылдаған дозасының шамамен 80 %-ы несепте өзгеріссіз күйде анықталады. Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал. Айналымдағы метаболиттері анықталмаған.
Қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі ұзақ, 30 сағатқа жуық. Бұл препаратты қынап кандидозын бір реттік дозасымен емдеу үшін тәулігіне бір рет немесе басқа көрсетілімдер үшін аптасына бір рет қолдануға негізделген.
Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі фармакокинетикасы
Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (ШСЖ < 20 мл/мин) пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі 30 сағаттан 98 сағатқа дейін артқан. Осының салдарынан препараттың дозасын төмендету қажет. Флуконазол гемодиализ үдерісінде және аз дәрежеде перитонеальді диализдің көмегімен шығарылады. Үш сағаттық гемодиализ сеансынан кейін қаннан 50 %-ға жуық флуконазол шығарылады.
Лактация кезіндегі фармакокинетикасы
Емшек сүтінен алынған флуконазолдың есептелген тәуліктік дозасы (сүтті тұтынудың орташа көлемі тәулігіне 150 мл/кг болған жағдайда), сүттегі орташа шыңдық концентрациясына байланысты, тәулігіне 0,39 мг/кг құрайды, бұл жаңа туғандар үшін (жастары < 2 апта) ұсынылған дозаның шамамен 40 %-ын немесе шырышты қабықтардың кандидозы кезінде нәрестелерде ұсынылатын дозаның 13 %-ын құрайды.
Егде жастағы пациенттердегі фармакокинетикасы
65 жастағы және одан үлкен пациенттерде, флуконазолдың бір реттік 50 мг дозасын ішу арқылы қабылдаған кезде Cmax және AUC мәндері дені сау еркек жыныстағы жас адамдар үшін осыған ұқсас мәндерден жоғары. Диуретиктерді қатарлас қабылдау AUC және Cmaxмәндерінің өзгеруіне айтарлықтай әсер етпейді. Бұдан өзге, креатинин клиренсі (74 мл/мин), өзгермеген дәрілік препараттың несептегі пайызы (0 - 24 сағат, 22 %) және флуконазолдың бүйректік клиренсі (0,124 мл/мин/кг) тұтас алғанда, егде жастағы адамдарда жастау адамдардағы осыған ұқсас көрсеткіштерге қарағанда төмен. Осылайша, егде жастағы пациенттерде флуконазол фармакокинетикасының өзгеруіне аталған топ үшін бүйрек функциясы сипаттамаларының төмендеуі түрткі болды.
Фармакодинамикасы
Әсер ету механизмі
Дифлюкан® - зеңге қарсы триазолдық дәрі. Оның негізгі әсер ету механизмі зеңдік Р - 450 цитохромы негіз болған зеңдердегі эргостерол биосинтезінің шешуші сатысы болып табылатын 14 - альфа - ланостеролдың деметилдену реакциясын тежеуіне негізделеді. 14 - альфа - метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасуша жарғақшасы құрамына кіретін эргостеролдың келесі жоғалуымен өзара байланысты; бұл үдеріс флуконазолдың зеңге қарсы әсеріне негізделеді.
Дифлюкан® препаратының Р - 450 цитохромына тәуелді зең ферменттеріне қатысты спецификалылығы жоғары. Дифлюкан®препараты, түрлісүтқоректілердің P - 450 цитохромы тұқымдас ферменттеріне қатысты алғандағыға қарағанда, зеңдердің Р - 450 цитохромы тұқымдас ферменттеріне қатысты едәуір іріктелгендігі анықталды.
Дифлюкан® клиникалық тәжірибеде анағұрлым көп таралған Candida тектес зең түрлері қатысты (C. albicans, C. parapsilosis,C. tropicalis қоса) in vitro зеңге қарсы белсенділік танытады. C. glabrata флуконазолдың әсеріне кең ауқымды сезімталдық танытады, ал C. krusei төзімді.
Сонымен қатар Дифлюкан® Cryptococcus neoformans және Cryptococcus. gattii-ге қатысты, сондай-ақ эндемиялық Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis зеңдеріне қарсы in vitro белсенділік танытты.
Тәулігіне 50 мг Дифлюкан® препаратымен 28 тәулікке дейінгі уақыт бойы емдеу ерлердің плазмасындағы тестостерон концентрациясына немесе бала тууға қабілетті жастағы әйелдерде стероидтар концентрациясына әсер еткен жоқ. Дифлюкан® тәулігіне 200 - 400 мг дозада эндогендік стероидтардың деңгейіне және дені сау ер адамдардағы АКТГ стимуляциялаған реакцияға клиникалық маңызды әсер етпейді. Дифлюкан®препаратын 50 мг дозада бір рет қабылдау да, бірнеше рет қабылдау да антипириннің метаболизміне әсер етпейді.
Резистенттілігінің даму механизмі
Candida тектес зеңдерден азолдар тобының микозға қарсы дәрілерінің әсеріне қарсы бірқатар қорғаныс механизмдері анықталды. Мұндай резистенттілік механизмдерінің біреуін немесе бірнешеуін өндіретін штаммдар үшін флуконазолдың ең төменгі тежегіш концентрациясы (ЕТТК) жоғары, бұл препараттың тиімділігіне теріс әсер етеді.
Табиғаты жағынан көбінесе флуконазолға сезімтал емес C. albicans-тен басқа, Candida тектес зеңдерден (мысалы, Candida krusei) туындаған асқын инфекциялар дамыған жағдайлар тіркелді. Мұндай жағдайларда зеңге қарсы баламалы емді қолдану қажет болады.
Қолданылуы
Дифлюкан® ересектердегі келесі ауруларды емдеу үшін қолданылады:
- криптококтық менингит
- кокцидиоидомикоз
- инвазивтік кандидоз
- шырышты қабықтардың кандидозы, соның ішінде орофарингеальді кандидоз, өңеш кандидозы, кандидурия мен созылмалы тері- шырышты қабық кандидозы
- ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы (тіс протездерін қолданумен байланысты), ауыз қуысының гигиенасын сақтау немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болғанда
- жедел немесе қайталанған қынап кандидозы (жергілікті ем қолданылмаса)
- кандидоздық баланит (жергілікті ем қолданылмаса)
- дерматомикоздарда, соның ішінде табан дерматофитиясы, арқа дерматофитиясы, шап дерматофитиясы, түрлі-түсті теміреткі мен терінің кандидоздық инфекциялары (жүйелі емдеу көрсетілсе); тырнақтардың дерматофитиясында (онихомикозда) (басқа препараттармен емдеу қолайлы болмаса)
Дифлюкан®ересектердегі келесі аурулардың профилактикасы үшін қолданылады:
- қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегікриптококтықменингиттің қайталануларында
- АИТВ инфекциясы бар, қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі орофарингеальдікандидоз бен өңеш кандидозының қайталануларында
- қынаптық кандидоздың қайталануларының жиілігін (жылына 4 немесе одан көп көрінісінің болуы) азайту үшін
- ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттердегі(гемобластоздары бар, химиятерапия қабылдап жүрген пациенттер,немесе, гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы жүргізіліп жатқан пациенттер) кандидоздық инфекциялардың профилактикасы үшін
Қолдану тәсілі және дозалары
Дифлюкан®ішу арқылы қабылданады. Капсулаларды тұтастай және ас ішуге байланыссыз жұту қажет.
Дәрігер жасқа, дене салмағына және дозаға сәйкес ең лайықты дәрілік түрді және дозаны тағайындауы тиіс. Препарат капсула түрінде нәрестелерге және кішкентай балаларға қолдануға арналмаған.
Дозасын таңдау зең инфекциясының типі мен ауырлығына байланысты жүзеге асырылады. Бірнеше реттік дозаларын қолдануды қажет ететін инфекциялардың түрлерін емдеуді, клиникалық көрсеткіштері немесе зертханалық көрсеткіштері, белсенді зеңинфекциясының басылғанын көрсеткенше жалғастыру керек. Емдеу курсының жеткіліксіздігі белсендіинфекцияның қайталануына алып келуі мүмкін.
Ересектерде қолданылуы
Криптококкоз:
1. Криптококтық менингитті емдеу: қанықтырғыш дозасы алғашқы күні 400 мг, келесі дозасы – 6-дан 8 аптаға дейін тәулігіне бір рет 200 - 400 мг құрайды. Өмірге қауіп төндіретін инфекцяларды емдеген жағдайда тәуліктік дозасын 800 мг дейін арттыруға болады.
2. Қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі криптококтық менингиттің қайталануларын болдырмайтын демеуші ем:емдеуші дәрігер белгілеп берген уақыт бойына тәулігіне бір рет 200 мг.
Кокцидиоидомикоз: пациенттің жағдайына байланысты 11 - 24 ай немесе одан да ұзағырақ уақыт бойы тәулігіне бір рет 200 - 400 мг. Кейбір, әсіресе ми қабықтарының зақымдануымен жүретінинфекциялар үшін тәулігіне 800 мг дозасы қарастырылуы мүмкін.
Инвазивтік кандидоз: қанықтырғыш дозасы алғашқы күні 800 мг, келесі дозасы – тәулігіне бір рет 400 мгқұрайды. Кандидемияны емдеу ұзақтығына байланысты жалпы ұсыным - пациент қанындакандидемияның бар екендігіне алғашқы теріс нәтиже алынғаннан және кандидемия симптомдары толық жойылғаннан кейін 2 апта.
Шырышты қабықтың кандидозын емдеу:
1. Орофарингеальді кандидоз: қанықтырғыш дозасы алғашқы күні 200 - 400 мг, келесі дозасы – 7 - 21 күн бойы (орофарингеальді кандидоздың ремиссиясына жеткенше) тәулігіне бір рет 100 - 200 мг құрайды. Иммундық жүйе функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде ұзағырақ емдеу кезеңін қолдануға болады.
2. Өңеш кандидозы: қанықтырғыш дозасы алғашқы күні 200 - 400 мг,келесі дозасы - 14 - 30 күн бойы (өңеш кандидозының ремиссиясына жеткенше) тәулігіне бір рет 100 - 200 мг құрады. Иммундық жүйе функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде ұзағырақ емдеу кезеңін қолдануға болады.
3. Кандидурия: 7 - 21 күн бойы тәулігіне бір рет 200 - 400 мг. Иммундық жүйе функциясыныңауыр бұзылуы бар пациенттерде ұзағырақ емдеу кезеңін қолдануға болады.
4. Созылмалы атрофиялық кандидоз:14 күн бойы тәулігіне бір рет 50 мг.
5. Созылмалы тері - шырышты қабық кандидозы: 28 күн бойы тәулігіне бір рет 50 - 100 мг. Инфекцияның ауырлығына немесе иммундық функция бұзылуы менинфекцияның қатарлас болуына байланысты ұзағырақ емдеу кезеңін пайдалануға болады.
Қайталану қаупі жоғары, АИТВ инфекциясы бар пациенттерде шырышты қабық кандидозының қайталануларын болдырмау
1. Орофарингеальді кандидоз: иммун жүйесінің созылмалы төмендеуімен пациентерде емдеуші дәрігер белгілеп берген уақыт бойына тәулігіне бір рет 100 - 200 мг немесе аптасына 3 рет 200 мг.
2. Өңеш кандидозы: иммун жүйесінің созылмалы төмендеуімен пациентерде емдеуші дәрігер белгілеп берген уақыт бойына тәулігіне бір рет 100 - 200 мг в немесе аптасына 3 рет 200 мг
Гениталий кандидозы
1. Жедел қынап кандидозы: бір рет 150 мг.
2. Кандидоздық баланит: бір рет 150 мг.
3. Қынап кандидозының қайталануын (жылына 4 немесе одан да көп көрініс беретін) емдеу және профилактикасы: әр үш күн сайын 150 мг - 3 дозасының жиынтығы (1 - ші, 4 - ші және 7 - ші күндері), содан соң демеуші дозасы 6 ай бойы аптасына бір рет150 мг.
Дерматомикоз
1. Табан дерматофитиясы, арқа дерматофитиясы, шап дерматофитиясы, кандидоздар: аптасына бір рет 150 мг немесе 2 - 4 апта бойы күніне бір рет 50 мг, бірақ табан дерматофитиясын емдеу үшін 6 аптаға дейін созылатын ем қажет болуы мүмкін.
2. Түрлі-түсті теміреткі: 1 - 3 апта бойына аптасына бір рет 300 - 400 мг немесе 2 - 4 апта бойына күніне бір рет 50 мг.
3. Тырнақтардың дерматофитиясы (онихомикоз):аптасына бір рет 150 мг. Емдеуді инфекциясы бар тырнақ жаңарғанша (инфекциясыз тырнақ өсіп шыққанша) жалғастыру керек. Қол мен аяқтың тырнақтарын қалпына келтіру үшін әдетте 3 айдан 6 айға дейін және сәйкесінше 6 айдан 12 айға дейін уақыт қажет болуы мүмкін. Дегенмен, өсу жылдамдығы жас шамасына байланысты және әртүрлі адамдарда айтарлықтай өзгешеліктері болуы мүмкін. Кей жағдайларда тырнақтың ұзаққа созылған созылмалы инфекциясын емдеу сәтті аяқталғаннан кейін тырнақтардеформацияланған күйі қалып қоюы мүмкін.
Ұзаққа созылған нейтропениясы барпациенттердегі кандидоздық инфекциялардың профилактикасы: тәулігіне бір рет 200 - 400 мг. Емдеуді нейтропенияның туындауы күтілген күнге дейін бірнеше күн бұрын бастау және, нейтрофилдер саны 1000 мм3 жасушадан асқаннан кейін 7 күн бойы жалғастыру керек.
Егде жастағы пациенттер
Дозасын бүйрек функциясының жағдайына қарай түзету керек
Бүйрек функциясының бұзылуы
Дифлюкан® өзгермеген әсер етуші зат түрінде негізінен несеппен шығарылады. Бір рет қабылдағанда дозасын өзгерту қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге препаратты бірнеше рет қолданғанда 50 мг-ден 400 мг дейінгі бастапқы дозасын (көрсетіліміне сәйкес, ұсынылған тәуліктік дозасының негізінде) енгізу керек, содан кейін бастапқы жүктемелік дозасынан соң қабылданатын тәуліктік дозасын (көрсетіліміне байланысты) келесі кестеге сәйкес белгілейді:
|
Креатинин клиренсі (мл/мин) |
Ұсынылған дозасының пайызы |
|
>50 |
100 % |
|
≤50 (гемодиализсіз) |
50 % |
|
Гемодиализ |
Әр диализден соң 100 %
|
Гемодиализ жүргізіліп жүрген пациенттер әр гемодиализден соң ұсынылған дозасының 100 %-ын қабылдауы тиіс; диализ жоқ күндері пациенттер өздерінің креатинин клиренсіне сәйкес азайтылған дозасын қабылдауы тиіс.
Бауыр функциясының бұзылуы
Дифлюкан®препаратын бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану жөніндегі деректер шектеулі, сондықтан мұндай пациенттерде бұлпрепаратты сақтықпен қолдану керек.
Жағымсыз әсерлері
Барлық жағымсыз әсерлері туындау жиілігіне сәйкес атап келтірілген: жиі (≥ 1/100 - < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000 - < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000 - < 1/1000 дейін), белгісіз (қолжетімді деректер негізінде баға беру мүмкін емес).
Жиі
- бас ауыруы
- іштің ауыруы,жүрек айнуы, құсу, диарея
- аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің артуы, аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы
- бөртпе
Жиі емес
- анемия
- тәбеттің төмендеуі
- ұйқышылдық, ұйқысыздық
- құрысулар, парестезия, бас айналуы, дәм сезудің өзгеруі
- вертиго
- іштің қатуы, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы
- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы
- қышыну, дәрілік бөртпе (жергілікті дәрі-дәрмектік бөртпені қоса), есекжем, қатты терлеу
- миалгия
- қатты қажу, дімкәстану, астения, қызба
Сирек
- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
- анафилаксия
- гипертриглицеридемия,гиперхолестеринемия, гипокалиемия
- тремор
- көп формалы қарыншалықпароксизмальді тахикардия, QT аралығының ұзаруы
- бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлық зақымданулар
- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс - Джонсон синдромы, жедел жайылғанэкзантематоздық пустулез, эксфолиативті дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция (шаштың түсуі)
Белгісіз
-эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS)
Болжамды жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді хабарлау
Дәрілікпрепаратты тіркеуден кейін жағымсыз әсерлері туралы деректерді хабарлаудың препаратты қолданудың пайдасы мен қаупінің арақатынасына мониторинг жүргізу үшін маңызы зор.Барлық медицина қызметкерлері мен пациенттер кез келген жағымсыз реакциялар туралы осы медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайға және телефондар бойынша хабарлауы керек.
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- флуконазолға, тектес азолдық қосылыстарға немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық
- Дифлюкан® препаратын тәулігіне 400 мг және одан жоғары дозада бірнеше рет қолдану кезінде бір мезгілде терфенадинді қабылдау
- QT аралығын ұзартатын және Р - 450 CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин және эритромицин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау
- Дифлюкан® капсулаларының құрамында лактоза бар болғандықтан, сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, Лапп лактазасы тапшылығы немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттер
-жүктілік және лактация кезеңі
- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге (капсула қабығының құрамында балаларда қолдануға тыйым салынған бояғыш бар)
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдануға болмайды
Цизаприд: Дифлюкан® препараты мен цизапридті бір мезгілде қабылдаған пациенттерде жүрек тарапынан жағымсыз құбылыстар жағдайлары, соның ішінде көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия жағдайлары тіркелді. Күніне бір рет 200 мг Дифлюкан® препараты мен күніне төрт рет 20 мг цизапридті бір мезгілде қолдану цизапридтің қан плазмасындағы деңгейлерінің елеулі артуына және QTс аралығының ұзаруына алып келеді. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды. Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Терфенадин: зеңге қарсы азолдық препараттарды терфенадинмен бірге қабылдаған пациенттерде QTс аралығының ұзаруы себебінен күрделі жүрек аритмиялары дамиды. Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада қолданғанда QTсаралығының ұзаруы байқалған жоқ. Флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан көп (800 мг) дозаларда қабылдау терфенадиннің плазмалық деңгейлерінің елеулі артуына алып келеді. 400 мг және одан артық дозалардағыДифлюкан® препараты мен терфенадинді бір мезгілде қолдануға болмайды. Тәулігіне 400 мг-ден аз дозалардағы Дифлюкан® препараты мен терфенадинді бір мезгілде қолдануды дәрігердің мұқият қадағалауымен жүргізу керек.
Астемизол: Дифлюкан® препараты мен астемизолды бір мезгілде қолдану астемизол клиренсінің төмендеуіне алып келуі мүмкін. Астемизолдың плазмадағы жоғары концентрациялары QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда, көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына алып келуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Пимозид: Дифлюкан® препараты мен пимозидті бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін. Пимозидтің плазмалық концентрацияларының жоғарылығы QT аралығының ұзаруына, және сирек жағдайларда көпформалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына алып келуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Хинидин: Дифлюкан® препараты мен хинидинді бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін. Хинидинді қолданғанда QT аралығының ұзаруы және көпформалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның сирек жағдайлары байқалды. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Эритромицин: Дифлюкан® препараты мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылығының әлеуетті қаупін (QT аралығының ұзаруы, көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия) және соның салдары ретінде, кенеттен жүректен болатын өлім қаупін арттырады. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
Галофантрин: Дифлюкан® CYP3A4 ферментіне тежегіштік әсеріне байланысты, галофантриннің плазмалық концентрациясын арттыруы мүмкін.Флуконазолмен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылығының әлеуетті қаупін (QTаралығының ұзаруы, көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия) және соның салдары ретінде, кенеттен жүректен болатын өлім қаупін арттырады. Мұндай біріктірілімін болдырмау керек.
Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты қажет етеді
Амиодарон: флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруына алып келуі мүмкін. Флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда, әсіресе, флуконазолды жоғары дозаларында (800 мг) қолданған кезде сақтық таныту керек.
Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты және олардың дозасын түзетуді қажет етеді
Басқа дәрілік препараттардың флуконазолға әсері
Рифампицин: Дифлюкан® препараты мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәндерінің 25 %-ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20 %-ға қысқаруына алып келеді. Рифампицинді бірге қабылдап жүрген пациенттерге флуконазолдың дозасын арттыру керек.
Флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен немесе сүйек кемігін ауыстырып салғаннан кейінгі организмнің жаппай сәулеленуімен бірге ішу арқылы қабылдау флуконазолдың сіңірілуінің клиникалық тұрғыдан елеулі нашарлауына алып келмейді.
Гидрохлортиазид: диуретиктерді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде флуконазолды қабылдау режимін өзгерту қажет емес.
Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері
Дифлюкан® P - 450 цитохромының – CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақДифлюкан® CYP2C19 изоферментінің де күшті тежегіші болып табылады. Сонымен қатар, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін және Дифлюкан® препаратымен бір мезгілде қолданылатын басқа құрамдастарының плазмалық концентрациясының арту қаупі бар. Сондықтан бұл препараттарды сақтықпен үйлестіру керек, және пациенттер дәрігердің мұқият қадағалауында болуы тиіс.Дифлюкан® препаратының ферменттерге тежегіштік әсері, оның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, аталған препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4 - 5 күн бойы жалғасады.
Алфентанил: Дифлюкан® препараты (400 мг) мен венаішілік алфентанилді (20 мкг/кг) бір мезгілде қолдану барысында дені сау адамдарда алфентанилдің AUC10 мәні 2 есе артады, бұл CYP3A4 изоферментінің тежелуінен болуы мүмкін. Алфентанилдің дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.
Амитриптилин, нортриптилин: Дифлюкан® амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5 - нортриптилиннің және (немесе) S - амитриптилиннің концентрациясын қатарлас емдеуді бастар алдында және одан кейін бір аптадан соң өлшеуге болады. Қажет болған жағдайда, амитриптилиннің немесе нортриптилиннің дозасына түзету жүргізу керек.
Амфотерицин В: Дифлюкан® препараты мен амфотерицин B бір мезгілде қолдану келесі нәтижелерді көрсетеді: C. albicans-тен туындаған жүйелі инфекциялар кезіндегі зеңге қарсы әлсіз аддитивтік әсері, Cryptococcus neoformans-тен туындаған бассүйекішілік инфекция кезінде ешқандай өзара әрекеттестігі жоқ, Aspergillus fumigatus-тен туындаған жүйелі инфекция кезіндегі екі препараттың антагонизмі.
Антикоагулянттар: Дифлюкан® препаратын варфаринмен бірге қабылдап жүрген пациенттерде, протромбиндік уақыттың ұзаруымен қатар жүретін қан кетулер (қанталаулар, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) анықталды. Дифлюкан® препаратымен және варфаринмен қатарлас емдеу кезінде протромбиндік уақыт 2 есе артады, бұл варфарин метаболизмінің CYP2C9 изоферменті арқылы тежелуіне байланысты болуы мүмкін. Кумариндік немесе индандиондық антикоагулянттардыДифлюкан® препаратымен бірге қабылдап жүрген пациенттерде протромбиндік уақытты бақылау керек. Антикоагулянттың дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.
Бензодиазепиндер (әсері қысқа) (мысалы, мидазолам, триазолам): мидазоламды ішу арқылы қабылдағаннан кейін Дифлюкан® мидазолам концентрацияларының елеулі жоғарылауына және психомоторлық әсерлерге алып келеді. 200 мг Дифлюкан® препараты мен 7,5 мг мидазоламды бір мезгілде ішу арқылы қабылдаумидазоламның AUC мәнінің артуына және жартылай шығарылу кезеңінің 3,7 және 2,2 есе ұзаруына алып келеді. 200 мг Дифлюкан® препаратын күн сайын 0,25 мг триазоламмен бірге ішу арқылы қабылдау мидазоламның AUC мәні мен жартылай шығарылу кезеңінің 4,4және 2,3 есе артуына алып келеді.Дифлюкан®препараты мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазоламның әсерінің күшейгені мен ұзарғаны байқалады. Дифлюкан® препаратын қабылдап жүргенпациенттерді бензодиазепинмен қатарлас емдеу қажет болған жағдайда, бензодиазепиннің дозасын азайту және пациенттерге тиісінше қадағалау жүргізу керек.
Карбамазепин: Дифлюкан® карбамазепиннің метаболизмін тежейді және соңғысының қан сарысуындағыконцентрациясын 30 %-ға арттырады. Карбамазепиндік уыттылықтың даму қаупі бар.Карбамазепиннің дозасын концентрациясы көрсеткіштеріне немесе әсеріне байланысты түзету қажет болуы мүмкін.
Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферменті арқылыметаболизденеді. Дифлюкан® кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін айтарлықтай арттыруы мүмкін. Жағымсыз әсерлеріне жиі мониторинг ұсынылады.
Целекоксиб: Дифлюкан® препаратымен (тәулігіне 200 мг) жәнецелекоксибпен (200 мг) қатарлас емдеу кезінде, целекоксибтің Cmax және AUC сәйкесінше 68 % және 134 %-ға артады. Целекоксиб дозасының Дифлюкан® препаратымен үйлестірілген кезде жартысы қажет болуы мүмкін.
Циклофосфамид: циклофосфамид пен Дифлюкан® препаратын біріктіріп емдеу қан сарысуындағы билирубин мен креатинин деңгейлерінің артуына алып келеді. Біріктірілімін билирубин мен қан сарысуындағы креатинин мөлшерінің арту қаупі жоғарылайтынын ескере отырып пайдалануға болады.
Фентанил: өлімге соқтырған, фентанил мен флуконазолдың өзара әрекеттесуінен туындауы мүмкін бір жағдай тіркелді. Бұдан өзге, дені сау адамдарда Дифлюкан® фентанилдің элиминациясын едәуір кідіртетіні көрсетілді. Фентанилдің жоғары концентрациялары тыныс алу жеткіліксіздігіне алып келуі мүмкін. Пациенттерге тыныстың тарылу қаупінің болуы мүмкіндігіне байланысты мұқият қадағалау жүргізу керек. Фентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Гидроксиметилглутарил - кофермент A - редуктаза (ГМГ - КоA - редуктаза)тежегіштері: Дифлюкан® аторвастатин жәнесимвастатинсияқты CYP3A4 арқылы, немесе флувастатин сияқтыCYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ - КоA - редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындалғанда, миопатия мен қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозының (рабдомиолиз) даму қаупі артады. Қатарлас емдеу қажет болған жағдайда, пациент миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының пайда болуына қатысты дәрігердің қадағалауында болуы тиіс, сондай-ақ организмдегі креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс. Егер креатинкиназа деңгейінің елеулі артуы немесе миопатия немесе рабдомиолиз диагнозы қойылса немесе дамуына күдік болса, ГМГ - КоA - редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек.
Олапариб: CYP3A4 орташа тежегіштері, флуконазол сияқты, олапарибтің қан плазмасындағы концентрациясын жоғарылатады; бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер аталған препараттарды біріктіру өте қажет болса, олапарибтің дозасын тәулігіне екі рет 200 мг дейін шектеу керек.
Иммунодепрессанттар(циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус)
Циклоспорин: Дифлюкан® циклоспориннің концентрациясы мен AUC мәнін едәуір арттырады. Дифлюкан® препаратымен (тәулігіне 200 мг дозада) және циклоспоринмен (тәулігіне 2,7 мг/кг дозада) бір мезгілде емдеген кезде циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны байқалды. Препараттардың бұл біріктірілімін циклоспориннің дозасын концентрациясына байланысты төмендете отырып пайдалануға болады.
Эверолимус:CYP3A4 ферментінің тежеуіне байланысты, Дифлюкан® эверолимустың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.
Сиролимус: Дифлюкан® сиролимустың плазмалықконцентрациясын, шамасы, сиролимус метаболизмін CYP3A4 арқылыжәне Р - гликопротеинді тежеуі арқылы арттырады. Бұл біріктірілімін сиролимустың дозасын әсері мен концентрациясының көрсеткіштеріне байланысты түзеткен кезде пайдалануға болады.
Такролимус: Дифлюкан® ішу арқылы қолданғанда такролимустың қан сарысуындағы концентрациясын CYP3A4 ферментінің ішекте тежелуі салдарынантакролимус метаболизмінің тежелуі себепті 5 есеге дейін арттыруы мүмкін. Такролимусты вена ішіне қолданғанда елеулі фармакокинетикалық өзгерістері байқалған жоқ. Такролимус деңгейлерінің жоғарылауынефроуытылықтың дамуына алып келді. Ішу арқылы қолданған кезде такролимустың дозасын оның концентрациясыа байланысты азайту керек.
Лозартан:Дифлюкан®лозартанның өзінің, лозартанмен емдеу кезінде орын алатын ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің көп бөлігіне жауап беретін белсенді метаболитіне (Е 3174) метаболизмін тежейді. Пациенттерартериялық қысымды үнемі бақылап отыруы тиіс.
Метадон: Дифлюкан® қан сарысуындағы метадон концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): флурбипрофенмен монотерапияны салыстырғанда,флурбипрофеннің Cmax және AUCДифлюкан® препаратымен бір мезгілде тағайындағанда 23 % және 81 %-ға артады. Осы сияқты, Дифлюкан®ибупрофенніңрацемиялық қоспасымен бір мезгілде тағайындалғанда (400 мг), соңғысының монотерапиясымен салыстырғанда, фармакологиялық тұрғыдан белсенді изомерінің (S - (+) - ибупрофен) Cmax және AUC15 % және 82 %-ға артады.
Дифлюкан®, CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерін арттыруы мүмкін. ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Пероральді контрацептивтер: Дифлюкан® 50 мг дозасының гормондар деңгейіне ешқандай елеулі әсері байқалған жоқ, ал тәуліктік 200 мг дозасы кезінде, этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC (концентрация - уақыт қисығы астындағы ауданы) 40 % және 24 %-ға артты. Осылайша, Дифлюкан® препаратын жоғарыда көрсетілген дозаларда бірнеше рет қолдану ұрықтануға қарсы ішілетін біріктірілген препараттардың тиімділігіне әсер етпейді.
Ивакафтор: муковисцидоз кезінде трансжарғақшалық өткізгіштік реттегіші генінің стимуляторы (CFTR) ивакафтормен бір мезгілде қолдану, ивакафтордың әсер ету деңгейін 3 есе, ал гидроксиметил - ивакафтордың (M1) әсер ету деңгейін - 1,9 есе арттырады. Ивакафтордың дозасын тәулігіне бір рет 150 мг дейін төмендету, флуконазолжәне эритромицинсияқты CYP3Aорташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге ұсынылады.
Фенитоин: Дифлюкан® фенитоиннің бауырлық метаболизмін тежейді. Дифлюкан® препаратын 200 мг дозада жәнефенитоинді 250 мг дозада вена ішіне бір мезгілде бірнеше рет қолдану фенитоиннің AUC24мәнінің75 %-ға және Cminмәнінің 128 %-ға жоғарылауына алып келді. Бір мезгілде қолданғанда фенитоиннің уыттылық көріністерін болдырмау үшін, фенитоин концентрациясының қан сарысуындағы деңгейлері тексерілуі тиіс.
Преднизон: бауыр трансплантациясынан кейін преднизонмен ем қабылдағанпациентте, флуконазолмен үш айлық емді тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдай анықталды. Дифлюкан® препаратын тоқтату CYP3A4 ферменті белсенділігінің жоғарылауына алып келді, бұл өз кезегінде преднизон метаболизмінің күшеюін туғызды деп шамаланады. Дифлюкан® препаратымен және преднизонмен ұзақ уақыт ем қабылдаған пациенттерді Дифлюкан® препаратын тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің дамуына қатысты қадағалау керек.
Рифабутин: Дифлюкан® препаратымен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы рифабутиннің AUC шамасының 80 %-ға дейін артуына алып келеді. Дифлюкан® мен рифабутин бір мезгілде тағайындалған пациенттерде увеит дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Рифабутин мен Дифлюкан®препаратын бір мезгілде қабылдап жүргенпациенттердің жағдайын, рифабутин уыттылығының біліну симптомдарына қатысты мұқият қадағалау қажет.
Саквинавир: CYP3A4 ферментінің қатысуымен саквинавирдің бауырлық метаболизмін тежеуіне, сондай-ақ P-гликопротеинді тежеуіне байланысты, Дифлюкан®ферменттердің қатысуымен саквинавирдің AUC және Cmax мәндерінсәйкесінше 50 % және 55 %-ға арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ және анағұрлым айқын болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.
Сульфонилмочевина препараттары: сульфонилмочевина препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде қабылдағанда Дифлюкан® қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Қандағы глюкозаны жиі бақылау және сульфонилмочевинаның дозасын тиісінше азайту ұсынылады.
Теофиллин:Дифлюкан® препаратын 14 күн бойы200 мг қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18 %-ға төмендеуіне алып келеді. Дифлюкан®препараты ментеофиллинді жоғары дозаларда қабылдап жүрген пациенттерді немесе теофиллиннің уытты әсерінің қаупі жоғары пациенттерді, теофиллиннің артық дозалану симптомдарын дер кезінде анықтау мақсатында мұқият қадағалау қажет; олар пайда болған жағдайда, емдеуді тиісінше өзгерту керек.
Тофацитиниб: тофацитинибтің экспозициясы CYP3A4 орташа тежелуіне және CYP2C19 күшті тежелуіне әкелетін препараттармен (мысалы, флуконазол) бір мезгілде тағайындаған кезде ұлғаяды. Осылайша, аталған препараттармен бірге тағайындаған кезде тофацитинибтің дозасын күніне бір рет 5 мг дейін азайту ұсынылады.
Қабыршөп алкалоиды:Дифлюкан® қабыршөп алкалоидының плазмалық деңгейлерін арттыруы (мысалы, винкристин және винбластин) және CYP3A4-ке тежегіштік әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа алып келуі мүмкін.
Адәрумені: толықтай транс - ретиной қышқылымен (Aдәруменінің қышқыл түрі) және Дифлюкан®препаратымен біріктіріп емдеуден өткен пациенттің бір клиникалық жағдайының сипаттамасында ОЖЖ тарапынан Дифлюкан® препаратын қабылдауды тоқтатқаннан кейін басылған идиопатиялық бассүйекішілікгипертензия түріндегі жағымсыз әсерлердің дамығаны анықталды. Бұл біріктірілімін пайдалануға болады, бірақ ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлерін анықтау мақсатында пациенттерді қадағалау керек.
Зидовудин: Ішу арқылы қабылдағанда зидовудин клиренсінің шамамен 45 %-ға төмендейтіндігіне байланысты, Дифлюкан® зидовудиннің Cmax және AUC на 84 % және 74 %-ға арттырады. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі Дифлюкан®препаратымен біріктіріп емдеуден кейін шамамен 128 %-ға ұзарады. Бұл біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттер зидовудинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында қадағалауда болуы тиіс. Зидовудиннің дозасын азайту қажет болуы мүмкін.
Азитромицин: флуконазол мен азитромициннің арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ.
Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): пероральді вориконазол (1-ші күні әр 12 сағат сайын 400 мг,содан соң 2,5 күн бойы әр 12 сағат сайын 200 мг) мен пероральді Дифлюкан®препаратын (1-ші күні 400 мг, содан соң 4 күн бойы әр 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қолдану вориконазолдың концентрациясы мен AUC орташа алғанда сәйкесінше 57 % (90 %-дық СА: 20 %, 107 %) және 79 %-ға (90 %-дық СА: 40 %, 128 %) артуына алып келді. Вориконазол мен Дифлюкан®препаратын кез келген дозада бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Вориконазолды Дифлюкан® препаратынан кейін бірден қолданған жағдайда, вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жүргізу ұсынылады.
Айрықша нұсқаулар
Бастың шашты бөлігінің дерматофитиясы
Балаларда бастың шашты бөлігін емдеуде Дифлюкан® тиімділігі жағынан гризеофульвиннен асып түспейді; емдеудің жалпы сәттілігі 20 % құрайды. Осылайша, Дифлюкан®препаратын бастың шашты бөлігінің дерматофитиясын емдеу үшін пайдаланбау керек.
Криптококкоз
Дифлюкан® препаратының басқа аумақтардағы криптококкозды (мысалы, өкпе мен терінің криптококкозы) емдеудегі тиімділігі туралы дәлелді мәліметтер жеткіліксіз, сондықтан, препаратты дозалауға қатысты қандай-да бір ұсынымдар беру мүмкін емес.
Терең эндемиялық микоздар
Дифлюкан® препаратының эндемиялық микоздардың паракокцидиоидомикоз, тері - лимфа споротрихозы және гистоплазмоз сияқтыбасқа формаларын емдеудегі тиімділігі туралы дәлелді деректер шектеулі, соның салдарынан, дозалауға қатысты қандай да бір ұсынымдар беру мүмкін емес.
Бүйрек функциясының бұзылуы
Дифлюкан® препаратын бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.
Бүйрекүсті безі жеткіліксіздігі
Кетоконазолдың бүйрекүсті безі жеткіліксіздігіні туғызатыны белгілі және бұл сирек болса да, флуконазолды қолданған кезде байқалуы мүмкін. Преднизонмен бір мезгілде емдеген кездегі бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігіне қатысты ақпаратты «Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға ықпалы» бөлімінен қараңыз.
Бауыр және өт шығару жолдары функциясының бұзылуы
Дифлюкан®препаратын бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.
Сирек жағдайларда флуконазолды қолдану, негізінен күрделі қатарлас аурулары бар пациенттерде ауыр, соның ішінде өлімге соқтыратын гепатоуыттылықпен қатар жүреді. Флуконазолмен байланысты гепатоуыттылық жағдайларында жалпы тәуліктік дозасымен, емдеу ұзақтығымен, пациенттердің жынысымен немесе жас шамасымен қандай-да бір өзара байланыстылығы байқалған жоқ. Флуконазолдың гепатоуыттылығы әдетте қайтымды сипатта болды және емдеуді тоқтатқаннан кейін басылып отырды.
Бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқулары бар пациенттер флуконазолмен емдеу кезінде бауырдың ауырырақ зақымданулары дамуының алдын алу мақсатында тұрақты қадағалауда болуы тиіс.
Емдеуші дәрігер пациенттерді бауырға тән ауыр салдарларының симптомдары (астения, анорексия, тұрақты түрде жүрек айнуы, құсу және сарғаю) туралы хабардар етуі тиіс. Флуконазолды қабылдауды дереу тоқтату, ал пациент дәрігерге қаралуы керек.
Жүрек-қантамыр жүйесі
Кейбір азолдарды, соның ішінде флуконазолды қолданғанда, электрокардиограммада QT аралығы ұзарған жағдайлары орын алған. Флуконазол иондар ағымын түзеткіш калий өзекшелері (Ikr) арқылы тежеу жолымен QT аралығын ұзартады. Басқа дәрілік препараттардан (амиодарон сияқты) туындайтын QT аралығының ұзаруы, P-450 CYP3A4 цитохромы тежелуінен күшеюі мүмкін. Дифлюкан® препаратын қабылдаған пациенттерде QT аралығының ұзаруы мен полиморфты қарыншалық тахикардияның өте сирек жағдайлары тіркелген. Аталған жағдайлардың ішінен, осы жағдайға әсер етуі мүмкін жүректің құрылымдық аурулары, электролиттік бұзылулар және қатарлас препараттар сияқты көптеген қатарлас қауіп факторлары бар ауыр науқасқа шалдыққан пациенттер туралы хабарламалар болды. Гипокалиемиясы және жүректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде өмірге қауіп төндіретін қарыншалық аритмиялар мен полиморфты қарыншалық тахикардияның туындау қаупі жоғары.
Дифлюкан® препаратын проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. QT аралығын ұзартатыны және P - 450 CYP3A4 цитохромының көмегімен метаболизденетіні белгілі басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Галофантрин
Галофантрин ұсынылған емдік дозасында QTс аралығын ұзартады және CYP3A4 субстраты болып табылады. Сондықтан флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.
Тері реакциялары
Сирек жағдайларда флуконазолмен емдеу кезінде пациенттерде Стивенс - Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативті тері реакциялары дамиды. ЖИТС-ке шалдыққан пациенттер көптеген дәрілік препараттарға білінетін ауыр тері реакцияларының дамуына бейімірек келеді. Егер беткейлік зең инфекциясынан емделіп жүрген пациентте флуконазолдың әсеріне жатқызуға болатындай бөртпе пайда болса, аталған дәрілік препаратпен емдеуді тоқтату керек. Инвазивтік /жүйелі зең инфекциялары бар пациенттерде бөртпе туындаса, оларды мұқият қадағалау және буллездік зақымданулар немесе көп формалы эритема дамыған жағдайда, флуконазолды тоқтату керек.
Аса жоғары сезімталдық
Анафилаксиялық реакцияның сирек жағдайлары анықталды.
P - 450 цитохромы
Флуконазол CYP2C9 изоферментінің және CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіші, сондай-ақ CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады. Дифлюкан®препаратын емдік ауқымы тар, CYP2C9, CYP2C19және CYP3A4 изоферменттері арқылы метаболизденетін дәрілік препараттармен бір мезіглде қабылдап жүрген пациенттерге қадағалау жүргізу керек.
Терфенадин
Тәулігіне400 мг-ден аз дозадағы флуконазолды терфенадинмен бір мезгілде қолдану емдеуші дәрігердің мұқият қадағалауымен жүргізілуі тиіс.
Қосымша заттар
Дифлюкан® капсулаларының құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, Лапп лактазасы тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамауы керек.
Жүктілік
Флуконазолды жүктіліктің бірінші триместрінде қабылдаған әйелдердегі өздігінен түсік тастау қаупінің жоғары болады. Аналары үш ай немесе одан көп уақыт бойы кокцидиоидомикозға байланысты флуконазолдың жоғары дозаларымен (тәулігіне 400 - 800 мг) ем қабылдаған жаңа туған нәрестелерде көптеген туа біткен аномалиялар (соның ішінде брахицефалия, құлақ дисплазиясы, алып маңдай еңбегі, ортан жіліктің қисаюы және тоқпан-кәрі жілік синостозы) тіркелді. Флуконазолды қолдану мен аталған жағдайлар арасындағы өзара байланыстылық белгісіз.
Егер анық қажеттілігі болмаса, стандартты дозалардағы Дифлюкан®препараты мен қысқа мерзімді емдеуді жүктілік кезінде қолданбау керек.
Өмірге қауіпті инфекция жағдайларынан басқа кезде, жоғары дозалардағы Дифлюкан®препаратынжәне (немесе) ұзақ емдеудіжүктілік кезінде қолданбаған дұрыс.
Лактация кезеңі
Дифлюкан® препаратының емшек сүтіндегі концентрациялары оның қан плазмасындағы концентрацияларына ұқсас. Флуконазолдың 150 мг дозасын бір рет қабылдағаннан кейін бала емізуді жалғастыра беруге болады.
Бірақ флуконазолды бірнеше рет қолданғаннан немесе жоғары дозасын қабылдағаннан кейін бала емізу ұсынылмайды.
АнаныңДифлюкан® қабылдауға деген клиникалық мұқтаждығымен қатар емшек емізудің бала дамуы мен денсаулығы үшін артықшылығын және Дифлюканның® емшектегі балаға әлеуетті жағымсыз әсерлері мен ықпалдарын немесе ананың негізгі ауруын ескеру керек.
Дәрілік препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Дифлюкан®препаратының автокөлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсерін зерттеулер жүргізілген жоқ. Дифлюкан® препаратын қабылдау кезінде пациенттер бас айналуын немесе құрысу ұстамаларын бастан өткеруі мүмкін, сондықтан осы симптомдардың кез келгені туындаған жағдайда автокөлік құралдарын басқарудан және механизмдермен жұмыс істеуден аулақ болу керек.
Артық дозалануы
Дифлюкан® препаратымен артық дозаланғанда елестеулермен және параноидтық мінез-құлықпен қатар жүретін жағдайлар тіркелді.
Емі - симптоматикалық (соның ішінде демеуші шаралар және асқазанды шаю).
Дифлюкан®негізінен, несеппен шығарылады, сондықтан қарқынды диурез препараттың шығарылуын жеделдетуі мүмкін.
3 сағатқа созылатынгемодиализ сеансыДифлюкан®препаратының плазмадағы деңгейін шамамен50 %-ға төмендетеді.
Шығарылу түрі және қаптамасы
7 капсуладан (50 мг дозасы үшін) немесе 1 капсуладан (150 мг дозасы үшін) мөлдір поливинилхлоридтен немесе ақ түсті мөлдір емес поливинилхлоридтен/поливинилдихлоридтен және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.
1 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірген картон қорапшаға салынады.
Сақтау шарттары
30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
5 жыл.
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы