Бритомар, 10 мг, таблетки №30, пачка картонная
Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Торговое название
Бритомар
Международное непатентованное название
Торасемид
Лекарственная форма
Таблетки с пролонгированным высвобождением 5 мг и 10 мг
Cостав Одна таблетка содержит активное вещество - торасемид 5 мг или 10 мг, вспомогательные вещества: камедь гуаровая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, лактоза.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «SN» на одной стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа
Диуретики. «Петлевые» диуретики. Сульфаниламидные диуретики.
Торасемид.Код АТХ C03CA04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Пролонгированная форма торасемида обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества, снижая колебания концентрации препарата в крови, по сравнению с обычной формой торасемида немедленного высвобождения.
Всасывание
Относительная биодоступность пролонгированной формы по сравнению с обычной составляет приблизительно 102% после приема нескольких доз препарата.
Активное вещество всасывается с ограниченным эффектом первого прохождения через печень; его максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается в течение 1,5 ч после приема внутрь. Одновременный прием с пищей снижает Cmax на 21% и общую биодоступность на 11%. Однако, несмотря на это снижение, влияние пищи на количество абсорбированного препарата считается незначительным. Почечная или печеночная недостаточность не влияют на всасываемость препарата. Распределение Более 99% торасемида связывается с белками плазмы. Объем распределения торасемида от 12 до 15 литров у здоровых индивидуумов и у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью или застойной сердечной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени объем распределения практически удваивается. Метаболизм Главный метаболит – производное карбоновой кислоты, является биологически неактивным веществом. Два других метаболита, которые в организме человека образуются в незначительном количестве, обладают некоторой диуретической активностью, но их концентрации слишком малы, чтобы оказывать какое-либо значимое клиническое действие. Выведение Период полувыведения (Т1/2) торасемида у здоровых людей составляет 4 часа. Торасемид удаляется из кровообращения, подвергаясь метаболизму в печени (около 80% общего количества), и выводится с мочой (около 20% от общего количества у пациентов с нормальной функцией почек). Учитывая тот факт, что более 99% торасемида связывается с белками плазмы, количество вещества попадающего в канальцы нефрона посредством клубочковой фильтрации очень невелико. Почечный клиренс торасемида осуществляется, по большей части, за счет активной секреции соединения в проксимальных канальцах. У пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью снижен печеночный и почечный клиренс препарата, вероятно за счет застойных явлений в печени и снижения почечного кровотока, соответственно. У таких пациентов, общий клиренс торасемида на 50% меньше, чем у здоровых индивидуумов, а период полувыведения и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) соответственно выше. Из-за сниженного почечного клиренса, меньшее количество препарата, попавшего в кровоток, достигает места своего действия в просвете канальца, поэтому, для данной дозы препарата, натрийурез у пациентов с застойной сердечной недостаточностью ниже, чем у здоровых индивидуумов. У пациентов с циррозом печени объем распределения, период полувыведения и почечный клиренс препарата повышены, но общий клиренс, по-прежнему остается неизменным. Фармакокинетический профиль торасемида у пожилых пациентов похож на таковой у молодых людей, за тем исключением, что имеет место снижение почечного клиренса препарата из-за характерного снижения почечной функции у пожилых пациентов. При этом общий клиренс и период полувыведения остаются неизменными.
Фармакодинамика Механизм действия Торасемид является «петлевым» диуретиком. Торасемид действует на внутренней поверхности толстого сегмента восходящего колена петли Генле, где он ингибирует транспортную систему Na+/K+/2Cl-. Препарат усиливает экскрецию натрия, хлора и воды, не оказывая заметного влияния на скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток или кислотно-щелочной баланс. Клинические эффекты Бритомар высвобождается пролонгированно, благодаря этому диурез начинается примерно через час после приема препарата, достигая максимума через 3-6 часов, длится эффект от 8 до 10 часов. У здоровых людей, принимавших разовую дозу препарата Бритомар, зависимость ответа от дозы, по отношению к экскреции натрия, была линейной при дозировке от 2,5 до 20 мг. Увеличение экскреции калия пренебрежимо мало при дозе до 10 мг и незначительно повышается до 5-10 миллиграмм-эквивалентов (мг-экв) при дозировке в 20 мг. У пациентов с артериальной гипертензией Бритомар снижет артериальное давление, при применении один раз в сутки в дозе 5-10 мг. После 4-6 недель лечения антигипертензивный эффект практически достигает своего максимума, но может продолжать усиливаться в течение 12 недель и более. В результате приема препарата снижается систолическое и диастолическое давление в положении лежа и стоя. Значимый ортостатический эффект отсутствует. Сравнение клинических эффектов обычного торасемида и формы препарата с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества, показали, что последний оказывал не меньший эффект на снижение диастолического давления, и степень снижения систолического давления у обоих препаратов также была сходна. Препарат с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества показал большую эффективность у пациентов с контролируемым артериальным давлением после трех месяцев лечения по сравнению с обычной формой торасемида. Когда Бритомар назначается впервые, выведение натрия с мочой усиливается, по крайней мере, в течение первой недели приема препарата. При постоянном приеме, потери натрия с мочой сравниваются с его количеством, поступающим с пищей. При резкой отмене препарата Бритомар, в течение нескольких дней артериальное давление возвращается на уровень, на котором оно было до начала лечения, не превышая его.
Показания к применению
отечный синдром вследствие хронической сердечной недостаточности, заболеваний почек и печени, эссенциальная артериальная гипертензия в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами
Способ применения и дозы
Бритомар, таблетки с пролонгированным высвобождением назначают внутрь 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.
Хроническая сердечная недостаточность
Обычная начальная доза – 10-20 мг 1 раз в сутки. При отсутствии необходимого мочегонного эффекта дозу увеличивают примерно в два раза до получения адекватного диуретического ответа.
Хроническая почечная недостаточность
Обычная начальная доза – 20 мг 1 раз в сутки. При отсутствии необходимого мочегонного эффекта дозу увеличивают примерно в два раза до получения адекватного диуретического ответа.
Цирроз печени
Обычную начальную дозу 5-10 мг препарата Бритомар, принимают 1 раз в сутки вместе с антагонистом альдостерона или другим калийсберегающим диуретиком. При отсутствии необходимого мочегонного эффекта дозу увеличивают примерно в два раза до получения адекватного диуретического ответа.
Артериальная гипертензия Обычная начальная доза – 5 мг 1 раз в сутки. Если необходимое снижение артериального давления не было достигнуто за 4-6 недель, следует повысить дозу до 10 мг 1 раз в сутки, и если эта доза не дает требуемого эффекта, в лечебную схему нужно добавить антигипертензивый препарат другой группы. Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста не требуется специальный подбор дозировки. Нарушения функции почек Почечный клиренс торасемида может быть снижен у больных с нарушенной функцией почек, поэтому для достижения желаемого диуретического эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата. Нарушения функции печени Следует учитывать, что у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени повышенный почечный клиренс торасемида может компенсироваться снижением натрийуреза.
Побочные действия
Ниже перечислены наблюдавшиеся побочные реакции с частотой их встречаемости: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1 000), очень редкие (<1/10
000), в том числе отдельные сообщения. Часто
- головокружение, головная
боль, сонливость
- диарея
- увеличение частоты мочеиспускания, полиурия, никтурия
Нечасто
- гиперхолестеринемия,
гиперлипидемия
- судороги мышц нижних
конечностей
- экстрасистолия,
тахикардия, сердцебиение
- покраснение лица
- носовые кровотечения
- полидипсия, боль в
животе, метеоризм
- позывы к мочеиспусканию
- астения, слабость,
жажда, повышенная утомляемость, гиперактивность, нервозность, спутанность
сознания
- увеличение числа
тромбоцитов
- эритропения, лейкопения, тромбоцитопения
Следует принимать во внимание и другие побочные эффекты, к которым относятся тошнота, рвота, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гиповолемия, артериальная гипотензия, импотенция, тромбоз шунта, кожные реакции и обморок.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к торасемиду, препаратам группы сульфонилмочевины или любому из вспомогательных веществ
- анурия
- наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp-лактазы (заболевание, наблюдаемое среди жителей Лапландии), нарушения всасывания глюкозы или галактозы
- почечная недостаточность с нарастающей азотемией
- аритмии
- почечная недостаточность после приема лекарственных средств, вызывающих повреждение почек
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Влияние торасемида на другие лекарственные препараты
Пациентам с эссенциальной артериальной гипертензией торасемид назначался вместе с ß-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При застойной сердечной недостаточности торасемид назначался вместе с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и нитратами. Ни одна из этих комбинаций не приводила к появлению новых или неожиданных побочных эффектов.
Торасемид не влияет на связывание с белками плазмы крови глибенкламида или варфарина или на противосвертывающие эффекты фенпрокумона (близкое производное варфарина), не изменяет фармакокинетику дигоксина и карведилола.
У здоровых добровольцев совместное назначение торасемида со спиронолактоном приводило к значительному снижению почечного клиренса последнего и соответственно, к увеличению AUC. Тем не менее, клинический опыт показал, что необходимости в изменении доз какого-либо из этих препаратов нет. Влияние лекарственных препаратов на торасемид Салицилаты: торасемид и салицилаты конкурируют за секрецию в почечных канальцах, поэтому совместное назначение торасемида пациентам, принимающим высокие дозы салицилатов, может привести в повышению концентрации препарата до токсической. В тоже время, хотя взаимодействие торасемида с нестероидными противовоспалительными средствами (включая ацетилсалициловую кислоту) не было изучено, совместное назначение этих медикаментов с другими петлевыми диуретиками (фуросемид) иногда вызывало нарушение функции почек. Индометацин: натрийуретический эффект торасемида (как и многих других диуретиков) частично ингибируется совместным назначением индометацина. Этот эффект наблюдался при назначении торасемида пациентам, которые находились на диете со сниженным потреблением соли (не более 50 мг-экв натрия в сутки), но он не наблюдался при нормальном потреблении соли пациентами (150 мг-экв натрия в сутки). Циметидин и спироналоктон: не влияет на фармакокинетические свойства и диуретическую активность торасемида. Дигоксин: имеются данные, что совместное назначение с дигоксином увеличивает AUC на 50%, тем не менее, это не требует изменения доз назначаемых препаратов. Холестирамин: снижает абсорбцию торасемида, принимаемого внутрь. Если одному пациенту назначены вместе торасемид и холестирамин, принимать их внутрь одновременно не рекомендуется. Пробенецид: совместное применение с пробенецидом снижает секрецию торасемида в проксимальных канальцах нефрона, таким образом, снижая мочегонную активность препарата. Литий: известно, что диуретики снижают почечный клиренс лития, что может привести к повышению его концентрации до токсической. По этой причине совместное применение лития и диуретика, если назначено, должно проводиться с чрезвычайной осторожностью. Совместное применение лития и торасемида не изучалось. Аминогликозиды, цефалоспорины и этакриновая кислота: имеются данные, что торасемид в особенно больших дозах может усиливать ото- и нефротоксичность аминогликозидов, токсичность производных платины и нефротоксическое действие цефалоспоринов. Поэтому одновременный прием данных препаратов не рекомендуется.
Особые указания
Заболевания печени, осложнившиеся циррозом и асцитом
Бритомар должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени, так как внезапные изменения водно-электролитного баланса могут стать причиной печеночной комы. Лечение таких пациентов препаратом Бритомар или любым другим диуретиком должно быть опробовано в стационаре. При лечении торасемидом необходимо предупреждать развитие гипокалиемии и метаболического алкалоза совместным применением антагонистов альдостерона или других калийсберегающих препаратов.
Ототоксичность
При приеме препарата Бритомар внутрь некоторые пациенты отмечали звон в ушах и снижение слуха (обычно обратимое), тем не менее, остается неясным, является ли причиной этому активное вещество. Ототоксичность также была установлена на животных моделях при достижении очень высоких уровней торасемида в плазме крови.
Объем крови и электролитные нарушения
У пациентов, принимающих диуретики, должен проводиться мониторинг клинических признаков электролитного дисбаланса, гиповолемии, преренальной азотемии и нарушений со следующими симптомами: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, возбуждение, мышечные боли и судороги, миастения, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота и рвота.
Чрезмерный диурез может стать причиной обезвоживания, уменьшения объема циркулирующей крови, а также тромбоза и эмболии, особенно у пожилых пациентов. У пациентов с развившимися электролитными расстройствами, гиповолемией или преренальной азотемией данные лабораторных анализов могут включать: гипер- или гипонатриемию, гипер- или гипохлоремию, гипер- или гипокалиемию, нарушения кислотно-щелочного баланса и повышение уровня азота мочевины крови. При возникновении этих расстройств, необходимо прекратить прием препарата Бритомар, добиться восстановления нормальных значений электролитов, а затем возобновить лечение в меньшей дозе. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно, принимающих сердечные гликозиды, вызванная диуретиками гипокалиемия может стать причиной развития аритмий. Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, выраженным диурезом, при недостаточном потреблении электролитов с пищей, а также при одновременном лечении кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ). У пациентов, получающих Бритомар, следует регулярно проверять уровни калия и других электролитов крови.
Меры предосторожности Калий: в исследованиях пациентов с артериальной гипертензией торасемид несущественно снижал уровень калия после 12 недель лечения. В сравнительных исследованиях с другими диуретиками торасемид влиял на уровень калия незначительно, а в долгосрочных исследованиях торасемид не изменял уровень калия. Кальций: разовые дозы торасемида усиливают выведение кальция с мочой у здоровых людей, в то время как в 4-6 недельных исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией отмечалось незначительное повышение уровней кальция крови. В долгосрочных исследованиях пациентов с застойной сердечной недостаточностью после года лечения отмечалось снижение среднего уровня кальция крови на 0,10 мг/дл (0,02 ммоль/л). Среди 426 пациентов, принимавших торасемид в среднем в течение 11 месяцев, гипокальциемия не отмечалась. Магний: разовые дозы торасемида у здоровых добровольцев вызывали увеличение экскреции магния с мочой, тогда как в 4-6 недельных исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией было установлено незначительное повышение уровней магния крови. В исследованиях пациентов с артериальной гипертензией после года лечения отмечалось повышение среднего уровня магния крови на 0,03 мг/дл (0,01 ммоль/л). Среди 426 пациентов, принимавших торасемид в среднем в течение 11 месяцев, был отмечен один случай гипомагниемии (1,3 мг/дл [0,53 ммоль/л]). В долгосрочном клиническом исследовании торасемида у пациентов с застойной сердечной недостаточностью имело место повышение уровня магния на 0,2 мг/дл (0,08 ммоль/л), но эти данные сомнительны, так как многие пациенты принимали магнийсодержащие препараты перорально. В четырехнедельном исследовании, в котором пациенты не принимали магний, отмечалось снижение уровня магния ниже 1,7 мг/дл (0,70 ммоль/л) с частотой 6% и 9% в группах, получавших 5 мг и 10 мг торасемида, соответственно. Азот мочевины, креатинин и мочевая кислота: торасемид вызывает незначительные увеличения этих параметров, зависящие от дозы препарата. У пациентов с артериальной гипертензией, принимавших по 10 мг торасемида в сутки в течение шести недель, повышение азота мочевины в крови в среднем составило 1,8 мг/дл (0,6 ммоль/л), креатинина в плазме 0,05 мг/дл (4 мкмоль/л), мочевой кислоты плазмы крови 1,2 мг/дл (70 мкмоль/л). Имели место незначительные изменения этих параметров и при долговременном лечении, но они были обратимы при прекращении лечения. У пациентов, принимавших торасемид, были случаи подагры, но заболеваемость была близка к той, что наблюдалась в группе плацебо. Глюкоза: у пациентов с артериальной гипертензией, принимавших по 10 мг торасемида в сутки, после 6 недель лечения отмечалось повышение уровня глюкозы крови в среднем на 5,5 мг/дл (0,3 ммоль/л), после года лечения повышение составило 1,8 мг/дл (0,1 ммоль/л). В исследованиях больных с сахарным диабетом проводили измерение концентрации глюкозы натощак. Они показали отсутствие значительных изменений в концентрации глюкозы. Случаи гипергликемии отмечались, но их число было невелико. Липиды крови: в краткосрочных исследованиях пациентов с артериальной гипертензией, прием ежедневных доз 5, 10 и 20 мг торасемида приводил к повышению общего холестерина и триглицеридов плазмы. В долгосрочных исследованиях торасемида с ежедневными дозами от 5 до 20 мг, после года лечения, значительных изменений в уровнях липидов крови, по сравнению с исходными значениями, не отмечалось. Прочее: в долгосрочных исследованиях пациентов с артериальной гипертензией, было показано, что применение торасемида приводило к небольшому увеличению значений гемоглобина, гематокрита, щелочной фосфатазы, а также числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Несмотря на статистическую достоверность, эти изменения не имели клинического значения. Никаких заметных изменений в значениях печеночных ферментов, кроме щелочной фосфатазы, замечено не было. Беременность и период лактации Клинических данных о применении препарата Бритомар у беременных женщин нет. Исследования на животных показали отсутствие прямых или косвенных вредоносных эффектов торасемида на беременность, развитие эмбриона, плода, рождение и постнатальный период. Но из-за отсутствия достаточных клинических данных, Бритомар не должен применяться во время беременности. Данных о проникновении торасемида в грудное молоко нет, поэтому в период лактации применение препарата Бритомар противопоказано. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Бритомар может изменять скорость реакций и влиять на способность управлять автотранспортом и видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Преимущественно этот факт должен приниматься во внимание при одновременном употреблении алкоголя.
Передозировка
Случаи передозировки препаратом Бритомар не описаны, но можно предположить симптомы на основе фармакологических свойств препарата.
Симптомы: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз и сгущение крови.
Лечение: восполнение потерянного объема жидкости и электролитов.
На сегодняшний день, данных о физиологических механизмах (например, изменение pH мочи), которые способствовали бы скорейшему выведению торасемида и его метаболитов из организма, нет. Торасемид не поддается диализу и, следовательно, гемодиализ не ускорит его выведение.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки с пролонгированным высвобождением 5 мг и 10 мг.
По 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки пропиленовой и фольги алюминиевой. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить в сухом месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Дәрілік препаратты медициналық қолдану
жөніндегі нұсқаулық (Қосымша парақ)
Саудалық атауы
Бритомар
Халықаралық
патенттелмеген атауы
Торасемид
Дәрілік түрі
Босап шығуы ұзаққа
созылатын 5 мг және 10 мг таблеткалар
Құрамы
Бір таблетканың
құрамында
белсенді зат - 5 мг немесе 10 мг торасемид,
қосымша заттар: гуар шайыры, жүгері крахмалы, коллоидты
кремнийдің қостотығы, магний стеараты, лактоза.
Сипаттамасы
Таблетканың бір жақ
бетінде «SN» өрнегі бар ақ немесе ақ дерлік түсті дөңгелек екі жағы дөңес
таблеткалар.
Фармакотерапиялық
тобы
Диуретиктер.
«Ілмектік» диуретиктер. Сульфаниламидтік диуретиктер.Торасемид.АТХ коды C03CA04
Фармакологиялық
қасиеттері
Фармакокинетикасы
Торасемидтің
ұзаққа созылатын түрі дереу босап шығатын торасемидтің әдеттегі түрімен
салыстырғанда, препараттың қандағы концентрациясының құбылуын төмендете отырып,
белсенді заттың біртіндеп босап шығуын қамтамасыз етеді.
Сіңуі
Әдеттегі түрімен
салыстырғанда босап шығуы ұзартылған түрінің салыстырмалы биожетімділігі
препараттың бірнеше дозасын қабылдағаннан кейін шамамен 102% құрайды. Белсенді
заты бауыр арқылы алғаш өткен кезде шектеулі әсермен сіңеді; оның плазмадағы ең
жоғарғы концентрациясы (Cmax) ішке қабылдағаннан кейін 1,5 сағаттың ішінде
жетеді. Аспен бір мезгілде қабылдау Cmax 21%-ға және жалпы биожетімділігін 11%-ға
төмендетеді. Алайда, осыған қарамастан, астың сіңірілген препараттың мөлшеріне
әсері елеусіз. Бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі препараттың сіңірілуіне әсер
етпейді.
Таралуы
Торасемидтің
99%-дан астамы плазма ақуыздарымен байланысады. Торасемидтің таралу көлемі дені
сау адамдарда және бүйрек функциясының жеткіліксіздігі жеңіл және орташа
пациенттерде немесе іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде 12-ден 15
литрге дейін болады. Бауыр циррозына шалдыққан пациенттерде таралу көлемі іс
жүзінде екі еселенеді.
Метаболизмі
Негізгі метаболит
– карбон қышқылының туындысы, биологиялық тұрғыдан белсенді зат емес. Адам
организмінде аздаған мөлшерде түзілетін басқа екі метаболиттің біршама
диуретикалық белсенділігі бар, бірақ олардың концентрациялары қандай да бір
клиникалық әсер етуі үшін өте аз.
Шығарылуы
Торасемидтің
жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) дені сау адамдарда 4 сағатты құрайды. Торасемид
бауырда метаболизмге (жалпы мөлшердің 80%-ға жуығы) ұшырай отырып, қан
айналымынан шығарылады және несеппен шығарылады (бүйрек функциясы қалыпты
пациенттерде жалпы мөлшердің 20%-ға жуығы).
Торасемидтің
99%-дан астамы плазма ақуыздарымен байланысатыны жөніндегі фактіні ескеретін
болсақ, нефрон өзекшелеріне шумақтық сүзілу арқылы түсетін зат мөлшері өте көп
емес. Торасемидтің бүйректік клиренсі негізінен проксимальді өзекшелерде
қосылыстардың белсенді секрециясы есебінен жүзеге асады.
Декомпенсацияланған
іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде препараттың бауыр және бүйрек
клиренсі, тиісінше, бауырда іркілген құбылыстар және бүйректік қан ағысының
төмендеуі есебінен төмендеген. Мұндай пациенттерде торасемидтің жалпы клиренсі
дені сау адамдарға қарағанда 50%-ға кем, ал жартылай шығарылу кезеңі және
«концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC) тиісінше жоғары. Бүйрек клиренсінің
төмендеуіне байланысты қан ағысына түскен препараттың аз мөлшері өзекше
саңылауында өзінің әсер ету орнына жетеді, сондықтан препараттың осы дозасы
үшін натрийурез іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дені сау
адамдарға қарағанда төмен.
Бүйрек жеткіліксіздігі бар
пациенттерде торасемидтің бүйректік клиренсі айтарлықтай төмендеген, бірақ бұл
препараттың жалпы клиренсінде қатты білінбейді. Қан ағысына түскен препараттың
аз мөлшері өзекше саңылауында өзінің әсер ететін жеріне жетеді, сондықтан
диуретиктің натрийуретикалық әсері төмендеген. Бүйрек жеткіліксіздігінде несеп
айдағыш әсерге препараттың жоғары дозасын тағайындау арқылы жетуі мүмкін. Торасемидтің
жалпы клиренсі және оның жартылай шығарылу кезеңі заттың бауырдағы метаболизмі
есебінен бүйрек функциясы төмендеген жағдайда қалыпты болып қалады.
Бауыр циррозы бар
пациенттерде препараттың таралу көлемі, жартылай шығарылу кезеңі және бүйректік
клиренсі жоғарылаған, бірақ жалпы клиренсі бұрынғыша өзгермеген күйде қалады.
Торасемидтің егде жастағы
пациенттердегі фармакокинетикалық бейіні егде жастағы пациенттерде бүйрек
функциясының өзіне тән төмендеуі салдарынан препараттың бүйректік клиренсінің
төмендеуінің орын алатындығын қоспағанда, жас адамдардағы осындайға ұқсас. Бұл
ретте жалпы клиренсі және жартылай шығарылу кезеңі өзгермеген күйде қалады.
Фармакодинамикасы
Әсер ету механизмі
Торасемид «ілмектік» диуретик
болып табылады. Торасемид Генле ілмегінің өрлемелі буынының толық сегментінің
ішкі беткейіне әсер етеді, онда ол Na+/K+/2Cl- тасымалдау жүйесін тежейді.
Препарат шумақтық сүзілудің
жылдамдығына, бүйректік қан ағысына немесе қышқыл-сілтілік теңгерімге елеулі
әсерін тигізбей, натрийдің, хлордың және судың шығарылуын күшейтеді.
Клиникалық әсерлері
Бритомардың босап шығуы
ұзаққа созылған, осының арқасында диурез препаратты қабылдағаннан кейін шамамен
бір сағаттан кейін басталады, ең жоғары шегіне 3-6 сағаттан соң жетеді, әсері
8-ден 10 сағатқа дейін созылады. Бритомар препаратының бір реттік дозасын
қабылдаған дені сау адамдарда жауабының дозаға тәуелділігі натрийдің
шығарылуына қатысты 2,5-тен 20 мг-ге дейінгі дозасында дозаға байланысты болды.
Калийдің шығарылуының артуы 10 мг-ге дейінгі дозада елеусіз аз және 20 мг
дозада 5-10 миллиграмм-эквивалентке (мг-экв) дейін мардымсыз жоғарылайды.
Артериялық гипертензиясы бар
пациенттерде Бритомар тәулігіне бір рет 5-10 мг дозада қолданған кезде
артериялық қысымды төмендетеді. 4-6 апта емдегеннен кейін гипертензияға қарсы
әсері іс жүзінде өзінің ең жоғарғы шегіне жетеді, бірақ 12 апта және одан астам
уақыт бойы күшейе беруі мүмкін. Препаратты қабылдау нәтижесінде пациент жатқан
кезде де және тұрған кезде систолалық және диастолалық қысым төмендейді.
Маңызды ортостатикалық әсері жоқ. Әдеттегі торасемидтің клиникалық әсерлерін
және босап шығуы ұзаққа созылатын дәрілік заттың түрін салыстыру, соңғысының
диастолалық қысымды төмендетуге әсері аз еместігін және екі препараттың да
систолалық қысымды төмендету дәрежесі ұқсас болатындығын көрсетті. Дәрілік заты
ұзақ босап шығатын препарат торасемидтің әдеттегі түрімен салыстырғанда үш ай
емдегеннен кейін артериялық қысымы бақыланатын пациенттерде жоғары тиімділік
көрсетті.
Бритомар алғаш рет
тағайындалған кезде натрийдің несеппен бірге шығарылуы, кемінде, препаратты
қабылдаудың алғашқы аптасында күшейеді. Ұдайы қабылдаған кезде натрийдің
несеппен шығарылуы оның аспен бірге түсетін мөлшерімен салыстырмалы болды.
Бритомар препаратын қабылдауды күрт тоқтатқан кезде бірнеше күн бойы артериялық
қысым жоғарыламай, емнің бас кезіндегі деңгейіне оралады.
Қолданылуы
- созылмалы жүрек жеткіліксіздігі, бүйрек және
бауыр ауруы салдарынан болатын ісіну синдромында
- монотерапия ретінде немесе басқа
гипертензияға қарсы препараттармен біріктірілімде эссенциальді артериялық
гипертензияда
Қолдану
тәсілі және дозалары
Бритомар, босап шығуы ұзаққа созылатын
таблеткаларын ас ішуге қарамай-ақ, тәулігіне 1 рет ішке тағайындайды, оны
шайнамай, аздаған мөлшердегі сұйықтықпен қабылдайды.
Созылмалы
жүрек жеткіліксіздігі
Әдеттегідей бастапқы доза – тәулігіне 1 рет
10-20 мг. Қажетті несеп айдағыш әсері болмаған кезде дозаны талапқа сай
диуретикалық жауап алғанша шамамен екі есеге арттырады.
Созылмалы
бүйрек жеткіліксіздігі
Әдеттегідей бастапқы доза – тәулігіне 1 рет 20
мг. Қажетті несеп айдағыш әсері болмаған кезде дозаны талапқа сай диуретикалық
жауап алғанша шамамен екі есеге арттырады.
Бауыр
циррозы
Бритомар препаратының әдеттегі бастапқы 5-10 мг
дозасын тәулігіне 1 рет альдостерон антагонисімен немесе калий жинақтаушы басқа
диуретикпен бірге қабылдайды. Қажетті несеп айдағыш әсері болмаған кезде дозаны
талапқа сай диуретикалық жауап алғанша шамамен екі есеге арттырады.
Артериялық
гипертензия
Әдеттегі бастапқы доза – тәулігіне 1 рет 5 мг.
Егер 4-6 апта ішінде артериялық қысымды қажетінше төмендетуге қол жеткізілмесе,
дозаны тәулігіне 1 рет 10 мг-ге дейін арттыру керек және егер осы доза қажетті
нәтиже бермесе, емдік сызбаға басқа топтың гипертензияға қарсы препаратын қосу
керек.
Егде
жастағы пациенттер
Егде жастағы пациенттерге дозаны арнайы
таңдаудың қажеті жоқ.
Бүйрек
функциясының бұзылуы
Торасемидтің бүйректік клиренсі бүйрек
функциясы бұзылған науқастарда төмендеуі мүмкін, сондықтан қажетті диуретикалық
әсерге қол жеткізу үшін препараттың барынша жоғары дозалары қажет болуы мүмкін.
Бауыр
функциясының бұзылуы
Ауыр дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар
пациенттерде торасемидтің бүйректік клиренсінің жоғарылауы натрийурездің
төмендеуімен компенсациялануы мүмкін.
Жағымсыз әсерлері
Төменде байқалған жағымсыз әсерлер кездесу
жиілігіне қарай берілген: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, <1/10), жиі емес
(≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1 000), өте сирек (<1/10 000),
соның ішінде жекелей хабарламалар.
Жиі
- бас айналуы, бас ауыруы, ұйқышылдық
- диарея
- несеп шығару жиілігінің артуы, полиурия,
никтурия
Жиі
емес
- гиперхолестеринемия, гиперлипидемия
- аяқ бұлшықеттерінің құрысуы
- экстрасистолия, тахикардия, жүрек қағуы,
- беттің
қызаруы
- мұрыннан қан
кету
- полидипсия, іштің ауыруы, метеоризм
- несепке жиі
қысылу
- астения,
әлсіздік, шөлдеу, қатты қажығыштық, аса жоғары белсенділік, күйгелектік,
сананың шатасуы
- тромбоциттер санының артуы
- эритропения, лейкопения,
тромбоцитопения,
Жүрек айнуы, құсу, гипергликемия,
гиперурикемия, гипокалиемия, гиповолемия, артериялық гипотензия, импотенция,
шунт тромбозы, тері реакциялары және естен тану жатқызылатын басқа да жағымсыз
әсерлерді назарға алу керек.
Қолдануға
болмайтын жағдайлар
- торасемидке, сульфонилмочевина тобының
препараттарына немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық
- анурия
- тұқым қуалайтын галактозаны көтере
алмаушылық, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы (Лапландия тұрғындарының арасында байқалатын
ауру), глюкоза немесе галактоза сіңуінің бұзылуы
- азотемияға ұласатын бүйрек
жеткіліксіздігі
аритмиялар
- бүйректің зақымдалуын
туғызатын дәрілік заттарды қабылдағаннан кейінгі бүйрек жеткіліксіздігі
- жүктілік және лактация
кезеңі
- 18 жасқа дейінгі балалар
және жасөспірімдер
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Торасемидтің басқа дәрілік
препараттарға әсері
Эссенциальді артериялық
гипертензиясы бар пациенттерге торасемид ß-блокаторларымен, кальций
өзекшелерінің блокаторларымен және ангиотензинөзгертуші фермент тежегіштерімен
(АӨФт) бірге тағайындалды. Іркілісті жүрек жеткіліксіздігінде торасемид жүрек
гликозидтерімен, АӨФ тежегіштерімен және нитраттармен бірге тағайындалды. Осы
біріктірілімдердің бір де біреуі жаңа немесе күтпеген жағымсыз әсерлердің пайда
болуына әкелген жоқ.
Торасемид қан плазмасы
ақуыздарымен глибенкламидтің немесе варфариннің байланысуына
немесе фенпрокумонның (варфариннің туындысына жақын) ұюға
қарсы әсеріне ықпалын тигізбейді, дигоксиннің және карведилолдың фармакокинетикасын
өзгертпейді. Дені сау еріктілерге торасемидті спиронолактонмен біріктіріп
тағайындау соңғысының бүйректік клиренсінің елеулі төмендеуіне және тиісінше,
AUC артуына әкелді. Дегенмен, клиникалық тәжірибе осы препараттардың қандай да
болсын біреуінің дозасын өзгертудің қажет еместігін көрсетті.
Дәрілік препараттардың
торасемидке әсері
Салицилаттар: Торасемид және салицилаттар бүйрек өзекшелеріндегі
секреция үшін бәсекелеседі, сондықтан торасемидті салицилаттардың жоғары
дозасын қабылдап жүрген пациенттерге бірге тағайындау препараттың
концентрациясын уыттылыққа дейін арттыруы мүмкін. Сол шақта торасемидтің
қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ацетилсалицил қышқылын қосқанда)
өзара әрекеттесуі зерттелмесе де, осы дәрі-дәрмектерді басқа ілмектік
диуретиктермен (фуросемид) біріктіріп тағайындау кейде бүйрек функциясының бұзылуын
тудырды.
Индометацин: торасемидтің нитрийуретикалық әсері (көптеген басқа
диуретик сияқты) индометацинді бірге тағайындаумен ішінара тежеледі. Бұл әсер
торасемидті тұзды қажет етуі төмен диетадағы пациенттерде байқалды (тәулігіне
50 мг-экв натрийден аспайды), бірақ ол тұзды қажет етуі қалыпты (тәулігіне 150
мг-экв натрий) пациенттерде байқалған жоқ.
Циметидин және
спироналоктон: торасемидтің
фармакокинетикалық қасиеттеріне және диуретикалық белсенділігіне әсер етпейді.
Дигоксин: дигоксинмен бірге тағайындау AUC 50%-ға
арттыратыны жөнінде деректер бар, дегенмен бұл тағайындалатын препараттардың
дозасын өзгертуді қажет етпейді.
Холестирамин: ішке қабылданатын торасемидтің сіңуін төмендетеді.
Егер бір пациентте торасемид пен холестирамин бірге тағайындалса, оларды ішке
бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.
Пробенецид: пробенецидпен бірге қолдану нефронның проксимальді
өзекшелерінде торасемидтің секрециясын төмендетеді, осылайша, препараттың несеп
айдағыш белсенділігін төмендетеді.
Литий: диуретиктердің литийдің бүйректік клиренсін
төмендететіні белгілі, бұл оның концентрациясының уыттылыққа дейін жоғарылауына
әкелуі мүмкін. Осы себепті литий мен диуретикті бірге қолдану, егер
тағайындалса, өте сақтықпен жүргізілуі тиіс. Литий мен торасемидті бірге
қолдану зерттелген жоқ.
Аминогликозидтер, цефалоспориндер және
этакрин қышқылы: торасемидтің
ерекше үлкен дозаларда аминогликозидтердің ото- және нефроуыттылығын, платина
туындыларының уыттылығын және цефалоспориндердің нефроуытты әсерін күшейтуі
мүмкін екендігі туралы деректер бар. Сондықтан осы препараттарды бір мезгілде
қабылдау ұсынылмайды.
Айрықша нұсқаулар
Циррозбен және
асцитпен асқынған бауыр аурулары
Бритомар бауыр ауруына шалдыққан
пациенттерге сақтықпен қолданылуы тиіс, өйткені су-электролиттік теңгерімнің
күрт өзгеруі бауыр комасына себеп болуы мүмкін. Мұндай пациенттерді Бритомар
препаратымен немесе кез келген басқа диуретикпен емдеу алдымен стационарда
жүргізілуі тиіс. Торасемидпен емдеген кезде альдостерон антагонистерін немесе
калий жинақтаушы басқа препараттарды бірге қолданумен гипокалиемияның және
метаболизмдік алкалоздың дамуына жол бермеу қажет.
Отоуыттылығы
Бритомар препаратын ішке қабылдаған кезде
кейбір пациенттер құлақтағы шуылды және есту қабілеті төмендеуін (әдетте
қайтымды) анықтаған, дегенмен бұның себебі белсенді зат болуы мүмкін екендігі
анықталмай қалып отыр. Отоуыттылығы сондай-ақ қан плазмасында торасемидтің өте
жоғары деңгейіне қол жеткізген жануарлар үлгісінде де анықталған.
Қан көлемі және
электролиттік бұзылулар
Диуретиктерді қабылдап жүрген пациенттерде
электролиттік теңгерім бұзылуының, гиповолемияның, преренальді азотемия және
мына симптомдары бар бұзылулардың клиникалық белгілеріне мониторинг жүргізілуі
тиіс: ауыздың құрғауы, шөлдеу, әлсіздік, сылбырлық, ұйқышылдық, қозу, бұлшықет
ауыруы және құрысулар, миастения, артериялық гипотензия, олигурия, тахикардия,
жүрек айнуы және құсу. Шамадан тыс диурез әсіресе егде жастағы пациенттерде
сусыздануға, айналымдағы қан көлемінің азаюына, сондай-ақ тромбоз бен эмболияға
себеп болуы мүмкін. Дамыған электролиттік бұзылыстары, гиповолемиясы немесе
преренальді азотемиясы бар пациенттерде зертханалық талдау деректер мыналарды:
гипер- немесе гипонатриемияны, гипер- немесе гипохлоремияны, гипер- немесе
гипокалиемияны, қышқыл-сілтілік теңгерімнің бұзылуын және қандағы мочевина
деңгейінің жоғарылауын қамтиды. Осы бұзылыстар туындаған кезде Бритомар
препаратын қабылдауды тоқтату қажет, электролиттердің қалыпты мәнін қалпына
келтіруге қол жеткізу, содан кейін аз дозада емдеуді жаңғырту қажет.
Жүрек-қантамыр аурулары бар, әсіресе жүрек
гликозидтерін қабылдап жүрген пациенттерде диуретиктерден туындаған
гипокалиемия аритмияның дамуына себеп болуы мүмкін. Бауыр циррозы, айқын
диурезі бар пациенттерде аспен бірге электролиттерді жеткіліксіз қабылдаған
кезде, сондай-ақ кортикостероидтармен немесе адренокортикотропты гормонмен
(АКТГ) бір мезгілде емдеген кезде гипокалиемия қаупі жоғары болады.
Бритомар қабылдап жүрген пациенттерде
қандағы калий және басқа электролиттер деңгейін жүйелі тексеріп отырған жөн.
Сақтандыру шаралары
Калий: зерттеулерде гипертензиясы бар пациенттерде торасемид 12 апта
емдегеннен кейін калий деңгейін елеусіз төмендетті. Басқа диуретиктермен
салыстырмалы зерттеулерде торасемид калий деңгейіне мардымсыз ықпал етті, ал
ұзақ мерзімдік зерттеулерде торасемид калий деңгейін өзгерткен жоқ.
Кальций: торасемидтің бір
реттік дозалары дені сау еріктілерде кальцийдің несеппен шығарылуын күшейтеді,
ал артериялық гипертензиясы бар пациенттерге жүргізілген 4-6 апталық
зерттеулерде қандағы кальций деңгейінің аздап жоғарылағаны байқалды. Ұзақ
мерзімді зерттеулерде іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бір жыл
емдегеннен кейін қандағы кальцийдің орташа деңгейінің 0,10 мг/дл-ға (0,02
ммоль/л) төмендегені білінді. Торасемид қабылдаған 426 пациент арасында орта
есеппен алғанда 11 ай ішінде гипокальциемия байқалған жоқ.
Магний: дені сау еріктілерде торасемидтің бір реттік дозалары несеппен
магнийдің шығарылуының артуын туғызды, ал артериялық гипертензиясы бар
пациенттерде 4-6 апталық зеттеулерде қандағы магний деңгейінің аздап
жоғарылағаны анықталды. Артериялық гипертензиясы бар пациенттерді зерттеген
кезде бір жыл емдегеннен кейін қандағы магнийдің орташа деңгейінің 0,03
мг/дл-ге (0,01 ммоль/л) жоғарылағаны байқалды. Торасемид қабылдаған 426
пациентде орта есеппен 11 ай бойы гипомагниемияның бір жағдайы тіркелді (1,3
мг/дл [0,53 ммоль/л]). Торасемидті ұзақ мерзімдік клиникалық зерттегенде іркілісті
жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде магний деңгейінің 0,2 мг/дл-ге (0,08
ммоль/л) жоғарылағаны орын алды, бірақ бұл деректер күмәнді, себебі көптеген
пациенттер құрамында магний бар препараттарды пероральді қабылдаған. Пациенттер
магний қабылдамаған төрт апталық зерттеу барысында тиісінше 5 мг және 10 мг
торасемидті қабылдаған топтарда 6% және 9% жиілікпен магний деңгейінің 1,7
мг/дл-ден (0,70 ммоль/л) төмендігі байқалды.
Мочевина азоты,
креатинин және несеп қышқылы: торасемид
препарат дозасына тәуелді бұл параметрлердің елеусіз ұлғаюын туғызады.
Торасемидті алты апта бойы тәулігіне 10 мг-ден қабылдаған артериялық
гипертензиясы бар пациенттерде қандағы мочевина азотының жоғарылауы орта
есеппен 1,8 мг/дл (0,6 ммоль/л), плазмадағы креатинин 0,05 мг/дл (4 мкмоль/л),
қан плазмасындағы несеп қышқылы 1,2 мг/дл (70 мкмоль/л) құраған. Осы
параметрлердің аздаған өзгерулері ұзақ уақыт емдеген кезде де орын алды, бірақ
олар емдеуді тоқтатқан кезде қайтымды болды.
Торасемид қабылдаған пациенттерде подагра
жағдайы болды, бірақ аурушаңдық плацебо тобында байқалғанға ұқсас болды.
Глюкоза: 6 апта емдегеннен кейін торасемидті тәулігіне 10 мг-ден
қабылдаған артериялық гипертензиясы бар пациенттерде қандағы глюкоза деңгейінің
орта есеппен 5,5 мг/дл-ге (0,3 ммоль/л) жоғарылағаны байқалған, бір жыл
емдегеннен кейін жоғарылауы 1,8 мг/дл (0,1 ммоль/л) құраған. Қант диабеті бар
науқастарды зерттегенде глюкоза концентрациясын аш қарынға өлшеуді жүргізген.
Олар глюкоза концентрациясында елеулі өзгерістердің жоқтығын көрсетті. Гипергликемия
жағдайлары да байқалды, бірақ олардың саны көп емес.
Қан липидтері: артериялық гипертензиясы бар пациенттерге жүргізілген қысқа
мерзімдік зерттеулерде торасемидтің 5, 10 және 20 мг дозаларын күн сайын
қабылдау плазмадағы жалпы холестерин мен триглицеридтердің жоғарылауына әкелді.
Торасемидтің күн сайынғы 5-тен 20 мг-ге
дейінгі дозаларымен жүргізілген ұзақ мерзімдік зерттеулерде, бір жыл емдегеннен
кейін, бастапқы мәндерімен салыстырғанда қандағы липидтер деңгейінде елеулі
өзгерістер болған жоқ.
Тағы басқалар: артериялық
гипертензиясы бар пациенттерге ұзақ мерзімдік зерттеу жүргізгенде торасемид
қолданудың гемоглобин, гематокрит, сілтілік фосфатаза мәндерінің, сондай-ақ
эритроциттер, лейкоциттер және тромбоциттер санының аздап артуына әкеп соғатынын
көрсетті. Статистикалық нақтылығына қарамастан, бұл өзгерістердің клиникалық
маңызы болған жоқ. Бауыр ферменттерінің мәндерінде сілтілік фосфотазадан басқа
ешқандай да елеулі өзгерулер байқалған жоқ.
Жүктілік және
лактация кезеңі
Бритомар препаратын
жүкті әйелдерге қолдану жөнінде клиникалық деректер жоқ. Жануарларға
жүргізілген зерттеулер торасемидтің жүктілікке, эмбрионның, ұрықтың дамуына,
босануға және постнатальды кезеңге тікелей немесе жанама зиян келтіретін
әсерінің жоқтығын көрсетті. Бірақ клиникалық деректердің жеткіліксіздігі
салдарынан Бритомарды жүктілік кезінде қолдануға болмайды.
Торасемидтің емшек
сүтіне өтуі туралы деректер жоқ, сондықтан лактация кезеңінде Бритомар
препаратын қолдануға болмайды.
Дәрілік заттың
көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету
ерекшеліктері.
Бритомар реакция
жылдамдығын өзгерте алады және автокөлікті және жоғары зейін шоғырландыруды
және психомоторлы реакциялардың шапшаңдығын қажет ететін қызмет түрлерін басқару
қабілетіне ықпалын тигізе алады. Көбінесе бұл факт алкогольді бір мезгілде
қолданған кезде назарға алынуы тиіс.
Артық дозалануы
Бритомар препаратымен
артық дозалану жағдайлары сипатталмаған, бірақ препараттың фармакологиялық
қасиеттері негізінде симптомдарын алдын ала болжауға болады.
Симптомдары: сусыздану, гиповолемия, артериялық гипотензия,
гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремиялық алкалоз және қанның ұюы.
Емі: сұйықтық пен электролиттердің жоғалған
көлемінің орнын толтыру.
Бүгінгі күні торасемид
пен оның метаболиттерінің организмнен тезірек шығарылуына ықпал ететін
физиологиялық механизмдер (мысалы, несептің рН өзгеруі) туралы деректер жоқ.
Торасемид диализ арқылы шығарылмайды, демек, гемодиализ оның шығарылуын
жылдамдатпайды.
Шығарылу
түрі және қаптамасы
Босап шығуы ұзаққа
созылатын 5 мг және 10 мг таблеткалар.
15 таблеткадан
пропиленді үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.
2 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және
орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.
Сақтау
шарттары
Құрғақ жерде,
30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы
жетпейтін жерде сақтау керек.
Сақтау мерзімі
3 жыл
Жарамдылық мерзімі
өткеннен кейін қолдануға болмайды.
Дәріханадан босатылу
шарттары
Рецепт арқылы